复发或难治性 T 细胞急性淋巴细胞白血病 （r/r T-ALL) 患者的选择很少，预后较差。该研究的目的是评估供体来源的抗 CD7 嵌合抗原受体 (CAR） T 细胞在 r/r T-ALL 患者中的安全性和有效性。
2021年7月29日，北京博仁医院，中国医学科学院/北京协和医院，同济大学，福建医科大学等多单位合作，潘静作为通讯作者在Journal of Clinical Oncology （IF=44·54）在线发表题为“Donor-Derived CD7 Chimeric Antigen Receptor T Cells for T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: First-in-Human, Phase I Trial”的研究论文，这项单中心 I 期试验中，以每公斤体重 5 × 10^5 或 1 × 10^6 (±30%) 个细胞。主要重点是安全性，次要是疗效。
二十名患者参与者接受了输注。90% (n = 18) 发生 1-2 级细胞因子释放综合征，10% (n = 2) 发生 3-4 级，100% (n = 20) 发生 3-4 级血细胞减少症，15% (n = 3) 发生1 -2级神经毒性，60% (n = 12) 发生 1-2 级移植物抗宿主病，20% (n = 4) 发生 1-2 级病毒激活。除了一名患者死于与真菌性肺炎相关的肺出血（发生在输注后 5·5 个月）之外，所有不良事件都是可逆的。90% (n = 18) 达到完全缓解，7 名患者进行了干细胞移植。中位随访 6.3 个月范围（ 4·0-9·2），15 人仍处于缓解期。在输注后第 6 个月评估的 5 名患者中有 5 名仍可检测到 CAR T 细胞。尽管患者的 CD7 阳性正常 T 细胞被耗尽，但 CD7 阴性 T 细胞扩增并可能减轻与治疗相关的 T 细胞免疫缺陷。
总之，在参与该试验的 20 名 r/r T-ALL 患者中，供体来源的 CD7 CAR T 细胞表现出有效的扩增，并实现了高的完全缓解率和可控的安全性。一项针对供体来源的 CD7 CAR T 细胞的多中心 II 期试验正在进行中 (NCT04689659)。
T 细胞急性淋巴细胞白血病 （T-ALL) 是一种侵袭性血液系统恶性肿瘤，占小儿急性淋巴细胞白血病 (ALL) 病例的 10%-15% 和成人 ALL 病例的 20%。5 年事件- 在诊断为难治性疾病或接受治疗后复发的患者中，自由生存率可高达 70%-85% 和 15%-30%。同种异体干细胞移植 （SCT） 仅推荐用于首次复发但可能再次诱导达到完全缓解 (CR） 状态的患者。多次复发或难治 （r/r） T-ALL 患者难以治疗和不良预后因缺乏靶向和免疫治疗补救方案而加剧。
嵌合抗原受体 (CAR） T 细胞疗法可以改善复发性或难治性 B 细胞 ALL 患者的预后。 然而，CAR 免疫疗法仍未针对 T-ALL 患者进行测试，尽管临床前研究表明 CAR 免疫疗法对 T-ALL 患者进行了测试T 细胞靶向一些 T-ALL 抗原。这可能是因为没有区分恶性细胞和正常 T 淋巴细胞的细胞表面标志物。
因此，大多数 CAR 会抵消一般 T 细胞谱系标志物，例如 CD7，CD7 是一种跨膜糖蛋白，在所有正常 T 细胞的 90%-96%、健康个体所有自然杀伤 (NK) 细胞的 90%-98% 中表达，在所有淋巴细胞性 T 细胞白血病和一部分外周 T 细胞淋巴瘤中为 95%。此外，为了制造 CAR T 细胞，可能很难将健康 T 细胞与恶性 T 细胞分开。临床前研究人员最近提出，靶向 CD7 的通用 CAR T 细胞可能有助于治疗 T-ALL，并且这种现成的策略可能会克服使用自体 T 细胞时的局限性。然而，这种通用 CAR T 细胞疗法概念的可行性还有待通过临床试验进行研究。
为了最大限度地减少 CD7 CAR T 细胞介导的自我攻击，该研究使用 IntraBlock 技术设计了一种靶向 CD7 的 CAR 构建体，可防止 CD7 细胞表面表达。除了 CD7 抗原识别和 4-1BB 共刺激和 CD3z 信号域外，该载体还包含一个 CD7 结合域，该域与内质网滞留信号序列 (KDEL) 融合，使 CD7 分子能够在细胞内滞留。为了克服患者自体 T 细胞数量（和质量）低的问题，CAR T 细胞是用从以前的 SCT 供体和新供体中收集的 T 细胞制造的。新捐赠者随后提供用于移植的干细胞，以从骨髓发育不全中恢复并防止严重的移植物抗宿主反应。拥有来自捐赠者的 CD7 CAR T 细胞能够为 r/r 患者进行这项 I 期试验。这项初步调查旨在确定这种疗法的安全性和有效性。这项单中心 I 期试验中，以每公斤体重 5 × 10^5 或 1 × 10^6 (±30%) 个细胞。主要重点是安全性，次要疗效。
二十名患者参与者接受了输注。 90% (n = 18) 发生 1-2 级细胞因子释放综合征，10% (n = 2) 发生 3-4 级，100% (n = 20) 发生 3-4 级血细胞减少症，15% (n = 3) 发生1 -2级神经毒性，60% (n = 12) 发生 1-2 级移植物抗宿主病，20% (n = 4) 发生 1-2 级病毒激活。除了一名患者死于与真菌性肺炎相关的肺出血（发生在输注后 5·5 个月）之外，所有不良事件都是可逆的。
90% (n = 18) 达到完全缓解，7 名患者进行了干细胞移植。中位随访 6.3 个月范围（ 4·0-9·2），15 人仍处于缓解期。在输注后第 6 个月评估的 5 名患者中有 5 名仍可检测到 CAR T 细胞。尽管患者的 CD7 阳性正常 T 细胞被耗尽，但 CD7 阴性 T 细胞扩增并可能减轻与治疗相关的 T 细胞免疫缺陷。
总之，在参与该试验的 20 名 r/r T-ALL 患者中，供体来源的 CD7 CAR T 细胞表现出有效的扩增，并实现了高的完全缓解率和可控的安全性。一项针对供体来源的 CD7 CAR T 细胞的多中心 II 期试验正在进行中 (NCT04689659)。
参考消息：
https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.21.00389