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连续取得进展!曹雪涛等团队发现表观遗传在抗病毒领域的新作用

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iNature前沿 2021-07-31 08:17

转录因子 IRF3 对于抗病毒 I 型干扰素 (IFN-I) 的诱导至关重要。需要进一步确定抗病毒先天免疫中 IFN-I 产生的表观遗传调控。

2021年7月27日,中国医学科学院/北京协和医学院曹雪涛及许小青共同通讯在Cell Death & Disease(IF=8·47)在线发表题为“Chromatin remodeler ARID1A binds IRF3 to selectively induce antiviral interferon production in macrophages”的研究论文,该研究报告了表观遗传重塑物 ARID1A(mSWI/SNF 复合物的关键组成部分),可以结合 IRF3,然后被 IRF3 募集到 Ifn-I 启动子,从而选择性地促进病毒感染后巨噬细胞产生 IFN-I 而不是 TNF-α、IL-6。Arid1a 的骨髓细胞特异性缺陷使小鼠更容易受到病毒感染,同时产生较少的 IFN-I。

从机制上讲,ARID1A 通过与组蛋白甲基转移酶 NSD2 相互作用,促进了 IRF3 在 Ifn-I 启动子上的染色质可及性,NSD2 使启动子区域的 H3K4 和 H3K36 甲基化。该研究结果证明了 ARID1A 和 NSD2 在先天免疫中的新作用,提供了对染色质重塑、组蛋白修饰和转录因子在抗病毒先天免疫表观遗传调控中的串扰的洞察。

另外,2021年7月23日,海军军医大学曹雪涛及刘娟共同通讯在Cellular & Molecular Immunology(IF=11·53)在线发表题为“Dendritic cell migration in inflammation and immunity”的综述文章,该综述将讨论不同 DC 亚群的迁移途径和免疫学后果,DC 迁移信号的分子基础和调节机制,以及 DC 迁移与自身免疫和传染病发病机制的关联。

2021年2月24日,中国医学科学院苏州系统医学研究所的曹雪涛院士及医学免疫学国家重点实验室的陈涛涌教授共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy 杂志(IF=13)在线发表题为“TRIM41 is required to innate antiviral response bypolyubiquitinating BCL10 and recruiting NEMO”的研究论文,该研究揭示了E3泛素连接酶TRIM41在病毒感染巨噬细胞过程中对BCL10进行K63多聚泛素化修饰,促进其对NEMO及相关激酶的招募,从而增强抗病毒天然免疫应答。另一方面,本研究也首次揭示了BCL10所在的CBM复合体在病毒感染后可以被招募至MAVS、STING信号体并参与抗病毒天然免疫应答。该研究发现了TRIM41在天然免疫应答中的新功能、新底物、新机制,为病毒感染性疾病及相关炎症的治疗提供了新思路。

2021年2月24日,中国医学科学院/北京协和医学院蒋建东,曹雪涛及王琰共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy (IF=13)在线发表题为“Oral berberine improves brain dopa/dopamine levels to ameliorate Parkinson’s disease by regulating gut microbiota”的研究论文,该研究表明口服黄连素(BBR)可能通过二氢黄连素(细菌硝化还原酶产生的还原性BBR)提供H•并促进由二氢生物蝶呤产生的BH4。增加的BH4增强TH活性,从而加速肠道细菌产生L-多巴。总之,BBR可能通过维生素样作用上调肠道菌群中L-多巴的生物合成,从而改善大脑功能。

2021年2月5日,曹雪涛团队在 Annual Review of Immunology (IF=20)在线发表题为“Epigenetic Remodeling in Innate Immunity and Inflammation”的综述文章,该综述着重于两个方面:(a)通过调节基因表达水平,酶活性或染色质修饰剂的基因特异性靶向,在细胞谱系承诺或感染和病原性应激程序上Niche信号如何表达;以及(b)程序化的epiregulome继而介导基因特异性表达的调节,这有助于及时控制先天细胞的发育或对感染和炎症的反应。该综述还将讨论先天免疫代谢重新布线对epiregulome的影响,并推测在探索epiregulome免疫调节剂的先天免疫和炎症的主要调节剂过程中将遇到的一些未来挑战。

2021年1月17日,浙江大学曹雪涛团队在Cancer Communications 在线发表题为“Dicer-independent snRNA/snoRNA-derived nuclear RNA 3 regulates tumor-associated macrophage function by epigenetically repressing inducible nitric oxide synthase transcription”的研究论文,该研究鉴定了一类新的位于核内的sRNA,称为snRNA / snoRNA衍生的核RNA(sdnRNA)。一些sdnRNA不依赖Dicer,并且与Argonaute蛋白无关。sdnRNA-3是分析中鉴定的最丰富的不依赖Dicer的sdnRNA,因此被选为代表以检查sdnRNA的生物学功能。sdnRNA-3通过抑制Nos2基因启动子上的染色质可及性来选择性抑制先天免疫应答过程中巨噬细胞中Nos2的转录。在B16黑色素瘤小鼠模型中,该研究发现sdnRNA-3在M2 TAM中的表达高于M1 TAM和DC。sdnRNA-3沉默的巨噬细胞的转移以TAM中诱导型一氧化氮合酶(iNOS)表达的增加抑制了肿瘤的生长。总之,该研究表明sdnRNA-3通过抑制启动子上的染色质可及性来抑制Nos2的转录,从而为调节巨噬细胞在肿瘤免疫中的功能提供了新的见识。

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染色质重塑在调节基因转录中起着关键作用。表观遗传因子重塑染色质结构,以促进或抑制转录因子或调节蛋白进入基因的启动子区域,包括那些参与先天免疫反应和炎症的基因。作为研究最多的表观遗传调控因子,甲基化、乙酰化和泛素化等组蛋白修饰被精确调控以控制免疫相关基因的转录。在这些最重要的细胞因子中,包括 IFN-α 和 IFN-β 在内的 I 型干扰素 (IFN-I) 具有很强的抗病毒活性,并且在炎症性疾病的发病机制中也发挥着重要作用。

组蛋白 N 末端特定赖氨酸 (K) 残基的甲基化状态(单、二或三甲基化)与基因激活或抑制有关。例如,组蛋白 3的 K4 或 K36(H3K4 或 H3K36) 的甲基化促进基因转录,而 H3K9 或 H3K27 的甲基化抑制基因表达。尽管最近有报道称组蛋白 K27的二/三甲基化 (H3K27me2/3) 可促进巨噬细胞中 IFN-β 的产生,但组蛋白修饰在 IFN-I 信号调节中的潜在作用值得进一步研究。此外,多种调节蛋白之间的串扰及其在先天免疫反应过程中调节 Ifn-I 转录的协同作用仍有待充分了解。

BAF 复合物(Brg/Brahma 相关因子),在哺乳动物中称为 mSWI/SNF复合物,是进化上保守的 ATP 依赖性染色质重塑剂。mSWI/SNF 复合物已在干细胞发育、代谢疾病的发病机制和癌症的背景下进行了深入研究。SWI/SNF 复合物的作用机制以前被认为是通过转录因子募集到 DNA 启动子位点后调节核小体和促进染色质可及性。据报道,mSWI/SNF 复合物对 T 细胞发育至关重要。此外,之前的一项研究表明,mSWI/SNF 的核心成分 ATPase BRG1 可以与 NF-κB 结合并在病毒感染后激活 Ifnb 转录。作为 mSWI/SNF 复合物的另一个关键组成部分,ARID1A(富含 AT 的相互作用结构域蛋白 1 A,也称为 BAF250a)通过其 ARID 结构域以非序列特异性方式结合 DNA,以指导 mSWI/SNF 复合物的定位。然而,ARID1A 亚基在先天免疫中的作用仍然知之甚少,值得进一步研究。

在这里,研究了 ARID1A 在抗病毒先天反应中的作用,发现 ARID1A 可以选择性地促进巨噬细胞中 IFN-I 的产生。该研究发现,为了应对病毒感染,IRF3 可以在 Ifn-I 启动子处招募 ARID1A 并与蛋白质甲基转移酶 NSD2 相互作用,该酶使 H3K4 (H3K4Me3) 和 H3K36 (H3K36Me2) 甲基化,以促进 Ifn-I 启动子处的染色质可及性,导致 Ifn-I 的转录增加。因此,该研究证明了包括染色质重塑剂 ARID1A、转录因子 IRF3 和组蛋白修饰蛋白 NSD2 在内的核蛋白之间的相互作用,这些蛋白在 Ifn-I 启动子区域共同调节病毒感染后先天免疫细胞中 IFN-I 的产生。该研究关于先天反应期间 ARID1A 促进 Ifn-I 转录的发现为先天免疫的表观遗传调控提供了新的见解。

参考消息:

https://www.nature.com/articles/s41419-021-04032-9

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