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连发3篇!北大学者发现重新塑造肠道微生物,可为减肥提供新思路

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iNature前沿 2021-07-30 18:30

越来越多的证据表明,肠道微生物群通过代谢物-宿主相互作用调节肥胖。然而,这种相互作用的潜在机制尚不清楚

2021年7月29日,北京大学姜长涛团队在Cell Metabolism 在线发表题为“Intestinal hypoxia-inducible factor 2α regulates lactate levels to shape the gut microbiome and alter thermogenesis”的研究论文,该研究发现肠道缺氧诱导因子 2α(HIF-2α)通过控制肠道 Ldha 的表达来正向调节肠道乳酸。小鼠肠道特异性 HIF-2α 消融分别导致较低的乳酸水平、较少的普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus )和较高的Ruminococcus torques 丰度。

总之,这些变化导致牛磺酸偶联胆酸 (TCA) 和脱氧胆酸 (DCA) 水平升高以及脂肪 G 蛋白偶联胆汁酸受体 GPBAR1 (TGR5) 的激活。这种激活上调了解偶联蛋白 (UCP) 1 和线粒体肌酸激酶 (CKMT) 2 的表达,导致白色脂肪组织产热升高。TCA 和 DCA 的使用反映了这些表型,并且用普通 B. vulgatus 和 R. torques 定制分别抑制和诱导产热。这项工作加深了我们对宿主基因如何调节微生物组的理解,并为减轻肥胖提供了新的策略。

另外,2021年4月6日,上海交通大学贾伟,贾伟平及北京大学姜长涛共同通讯 在线发表题为“Hyocholic acid species improve glucose homeostasis through a distinct TGR5 and FXR signaling mechanism”的研究论文,该研究发现猪的BA耗竭抑制了胰高血糖素样肽1(GLP-1)的分泌并增加了血糖水平。与牛磺去氧胆酸相比,在糖尿病小鼠模型中施用HCA可以更大程度地改善血清禁食GLP-1分泌和葡萄糖稳态。HCA通过同时激活G蛋白偶联BA受体TGR5和抑制法呢素X受体(FXR)来上调肠内分泌细胞中GLP-1的产生和分泌,这是其他BA物种中未发现的独特机制。该研究验证了TGR5基因敲除,肠FXR激活和GLP-1受体抑制小鼠模型中的发现。最后,该研究在临床队列中证实,HCA种类的血清浓度降低与糖尿病有关,并且与血糖指标密切相关。

2019年10月24日,北京大学姜长涛团队在Cell Metabolism 在线发表题为“Adipocyte Hypoxia-Inducible Factor 2α Suppresses Atherosclerosis by Promoting Adipose Ceramide Catabolism”的研究论文,该研究发现在16°C的轻微冷暴露和介导的冷诱导生热作用后,脂肪细胞缺氧诱导因子2α(HIF-2α)上调。脂肪细胞HIF-2α缺乏症通过增加脂肪神经酰胺水平而加剧了动脉粥样硬化,从而削弱了肝细胞胆固醇的消除和生热作用。从机制上讲,编码碱性神经酰胺酶2的基因Acer2被鉴定为HIF-2α的新靶基因,触发了神经酰胺分解代谢。脂肪过表达ACER2可以拯救脂肪细胞HIF-2α缺乏所致的动脉粥样硬化加重。此外,HIF脯氨酰羟化酶抑制剂FG-4592激活脂肪HIF-2α对动脉粥样硬化具有保护作用,并伴有脂肪,血浆神经酰胺和血浆胆固醇水平的降低。这项研究强调了脂肪细胞HIF-2α作为对抗动脉粥样硬化的假定药物靶标。

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新出现的证据表明肠道微生物群在肥胖中起着至关重要的作用,但大多数研究都集中在肠道微生物群如何通过代谢物影响宿主基因。例如,发现 Akkermansia muciniphila 是一种可以直接改善宿主代谢健康的共生体,通过 Toll 样受体 (TLR) 调节与肠道屏障功能相关的基因,从而改善代谢紊乱。尽管一些研究表明宿主基因会影响微生物组(例如,T 细胞中髓样分化因子 88 的基因缺失导致Ruminococcus sp· 的丧失和与年龄相关的肥胖症),但这种效应的潜在机制需要进一步探索。

缺氧诱导因子 (HIF) 是细胞对缺氧反应的关键调节因子,在调节肥胖中起着关键作用。HIF 是一种异源二聚体,由氧敏感的 α 亚基和组成型表达的 β 亚基组成。虽然同工型 HIF-1α 和 HIF-2α 在结构上相似,但它们在许多情况下发挥不同的作用。最近,Das 等人发现肠道微生物群可以产生抑制 HIF-2α 的代谢物,导致宿主对肠道铁的吸收减少。肠道 HIF-2α 而非 HIF-1α 信号在肥胖期间被激活。然而,肠道微生物群是否参与了这些有益作用,如果是,通过什么分子机制仍然未知。

文章模式图(图源自Cell Metabolism )

在这里,该研究发现 HIF-2α 通过促进肠道 Ldha 表达,上调肠道乳酸来改变普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus )和Ruminococcus torques 丰度之间的平衡。在 HIF-2α 的肠道特异性缺失后,B. vulgatus-R 发生了改变,导致胆汁酸牛磺酸共轭胆酸 (TCA) 和脱氧胆酸 (DCA) 的丰度显著增加,随后在白色脂肪组织 (WAT) 中激活 TGR5。

这种激活通过上调 UCP1 和 CKMT2 表达诱导产热。这些结果解释了 HIF-2α 的缺失如何改善小鼠的肥胖。然而,更普遍的是,这项研究证明了宿主基因通过代谢物控制肠道微生物群的精确机制,提高了我们对这两个实体之间调节相互作用的理解。

参考消息:

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(21)00323-5#%20

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