撰文 | nagashi
苯丙酮尿症（PKU），是一种常见的遗传性氨基酸代谢缺陷疾病，患者由于苯丙氨酸代谢途径中的酶缺陷，使得苯丙氨酸不能转变成为酪氨酸，导致苯丙氨酸及其酮酸在体内蓄积，并从尿中大量排出，因而得名。
如果患者不得到及时治疗，会导致血液中苯丙氨酸水平升高，并造成严重的神经系统并发症和智力损伤。
如果在患儿出生后就坚持蛋白质限制饮食，就能减少并发症的影响，患者智力也会趋于正常，因此，从另一个角度来看，如果我们能有效消耗患者体内的苯丙氨酸并将其转化为无毒代谢物，那么就能有效治疗苯丙酮尿症。
苯丙酮尿症患儿的临床症状
2021年7月22日，美国合成生物学公司Synlogic在Nature子刊Nature Metabolism发表了题为：Safety and pharmacodynamics of an engineered E. coli Nissle for the treatment of phenylketonuria: a first-in-human phase 1/2a study 的研究论文，公布了其用于苯丙酮尿症（PKU）治疗的生物活性制剂的1/2a期临床研究数据。
该研究首次在健康志愿者和苯丙酮尿症（PKU）患者身上进行了人体实验，研究人员对这种名为SYNB1618的基因工程改造细菌药物进行了研究。研究结果表明，该药物是安全的，且人体耐受性良好。
此外，SYNB1618在最后一次给药后的4天内没有全身毒性，也没有菌落定植的迹象。这些数据显示了利用合成生物学开发的工程细菌治疗罕见代谢紊乱疾病的潜力，这是通过在胃肠道中消耗有毒物质来实现的。
合成生物学是近年来在生物学领域新兴起来的一门创造性的学科。合成生物学定义可以分为两个概念：
1、对自然界中不存在的生物元件或生物系统的设计和组装；
2、对现有生物系统的重新设计或者改造。
总简而言之，合成生物学的目的是融合多学科领域的知识和工程学的思想创造出新的人工制造的生物种类、生物系统、代谢通路和生物功能。
在这项研究中，研究人员通过将编码苯丙氨酸解氨酶和L-氨基酸脱氨酶的基因插入到大肠杆菌 Nissle 1917 的基因组中，构建了一株名为 SYNB1618 的大肠杆菌，该菌株能够在人体胃肠道内消耗苯丙氨酸。
随后，研究团队在一项1/2a期随机、安慰剂对照、双盲、多中心的临床试验（临床试验编号NCT03516487）中，招募了56名成年健康志愿者和14名PKU患者（血液Phe水平≥600 mmol/L）。第一期时，这些参与者随机接受单剂量SYNB1618或安慰剂；第二期时，参与者每天最多接受三次SYNB1618或安慰剂治疗，持续7天。
临床试验设计示意图
研究人员使用D5-Phe示踪剂用于探索性药效学研究。研究结果显示，SYNB1618安全、耐受性良好，最大耐受剂量为2 × 10^11菌落形成单位，不良事件主要为轻中度的胃肠道不适。
D5-Phe示踪剂显示SYNB1618的药物动力学
在试验末期，所有参与者在最后一次注射后的4天内清除了细菌。研究人员在血浆和尿液中观察到菌株特异性苯丙氨酸代谢物的剂量反应性增加，表明在健康志愿者和PKU患者的胃肠道中，SYNB1618能够消耗苯丙氨酸并将其转化为无毒代谢物。
SYNB1618能够消耗苯丙氨酸并将其转化为无毒代谢物
这一结果为利用合成生物学改造工程菌治疗罕见代谢紊乱疾病的可能性提供了实践依据！
同一天，Synlogic团队还在Communications Biology期刊发表另一篇论文：Development of a mechanistic model to predict synthetic biotic activity in healthy volunteers and patients with phenylketonuria。
该研究构建了一个机制模型，预测了SYNB1618在非人类灵长类动物和健康受试者的功能。此外，研究人员还扩展了苯丙酮尿症（PKU）患者血浆苯丙氨酸动力学模型，为PKU潜在治疗方法的临床发展提供了信息。
据预测，SYNB1618从胃肠道中清除苯丙氨酸与患者血液中苯丙氨酸的减少密切相关。这一剂量-反应模型的结果表明，SYNB1618等合成生物药物可能有潜力达到有临床意义的降低苯丙酮尿症（PKU）患者血液中苯丙氨酸水平，在未来或将成为治疗苯丙酮尿症（PKU）患者的新方法。
Synlogic公司是一家临床阶段的生物制药公司，专注于推进合成生物学药物的发现和开发平台的发展，该平台的设计利用合成生物学对有益微生物进行基因重编程以治疗代谢和炎症性疾病以及癌症。
对于这项临床试验结果，Synlogic 公司总裁兼首席执行官Aoife Brennan表示：“我们的口服合成生物药物旨在通过在胃肠道中摄入、消耗多余的苯丙氨酸，以满足所有年龄和疾病类型的苯丙酮尿症患者的治疗需求。”