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重磅发现!张康等人发现新冠病毒变体CAL.20C传染性略高

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iNature前沿 2021-07-29 19:24

自 2019 年首次爆发以来,SARS-CoV-2 的新变种不断出现;最新变种之一于 2020 年 10 月在南加州被发现,随后在美国其他 26 个州以及其他国家被发现。该病毒株源自冠状病毒 D614G 突变,其特征在于三个遗传变异导致刺突(S)蛋白中的三个新氨基酸取代(CAL.20C突变株,S13I、W152C 和 L452R。S13I 和 W152C 位于 N 端结构域,更重要的是,L452R 位于受体结合域(RBD)。

2021年7月27日,广州医科大学,中山大学,澳门科技大学等多单位合作,张康,项鹏及李根通讯共同在Signal Transduction and Targeted Therapy(IF=18·19)在线发表题为“Assessment of infectivity and the impact on neutralizing activity of immune sera of the COVID-19 variant, CAL·20C”的研究论文,该研究发现自然进化的 COVID-19 变体 CAL.20C 的传染性比最初流行的 SD614 病毒略高,但远低于最近进化的 D614G 变体。其次,在三个氨基酸置换中,位于 RBD 上的氨基酸 L452R 与 L452R-D614G 形式的高感染性相关。第三,虽然发现 L452R 对感染性有重大影响,但添加其他两个氨基酸取代 S13I-W152C 降低了 L452R 的感染性,使所得 CAL.20C 与 D614 骨架相比感染性降低。此外,S13I 和 W152C 对来自非人类接种疫苗的灵长类动物、恢复期患者和疫苗接受者的免疫血清的中和活性没有任何重大影响。

最近在全球出现了几个独立的携带 L452R 的谱系,B.1.617 或“双突变”印度变种(携带 L452R)正在印度出现世界上增长最快的 COVID-19 病例。 密切监测这些含有 L452R 的变异体可能会指导我们开发另一种在 RBD 中含有 L452R 的 COVID-19 疫苗。

另外,2021年6月15日,澳门科技大学,四川大学,清华大学,中山大学,北京邮电大学等多单位合作,张康,陈挺,徐涛,周永及王光宇共同通讯在Nature Biomedical Engineering (IF=18·95)在线发表题为“Deep-learning models for the detection and incidence prediction of chronic kidney disease and type 2 diabetes from retinal fundus images”的研究论文,该研究通过基于人群的外部验证队列和使用智能手机捕获的眼底图像的前瞻性研究评估了用于识别慢性肾病和 2 型糖尿病的模型的普遍性,并评估了在纵向队列中预测疾病进展的可行性。

2021年4月4日,四川大学魏霞蔚团队在Molecular Cancer(IF=15·30) 在线发表题为“Targeting CXCR2 inhibits the progression of lung cancer and promotes therapeutic effect of cisplatin”的研究论文,该研究在临床肺腺癌和肺鳞状细胞癌患者的肿瘤组织的微阵列上进行了CXCR2的免疫组织化学分析。该研究的发现验证了靶向CXCR2在肺癌中的治疗效果,并揭示了CXCR2拮抗剂对化疗药物敏感性提高的潜在机制。

2020年7月29日,四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室魏霞蔚,逯光文和澳门科技大学医学院张康通讯共同在Nature 在线发表题为“A vaccine targeting the RBD of the S protein of SARS-CoV-2 induces protective immunity”的研究论文,该研究发现突出了RBD结构域在SARS-CoV-2疫苗设计中的重要性,并通过诱导针对RBD结构域的抗体为保护性疫苗的开发提供了依据。

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自 2019 年首次爆发以来,SARS-CoV-2 的新变种不断出现;最新变种之一于 2020 年 10 月在南加州被发现,随后在美国其他 26 个州以及其他国家被发现。该病毒株源自冠状病毒 D614G 突变,其特征在于三个遗传变异导致刺突(S)蛋白中的三个新氨基酸取代(CAL.20C突变株,S13I、W152C 和 L452R。S13I 和 W152C 位于 N 端结构域,更重要的是,L452R 位于受体结合域(RBD)。

为了确定 SARS-CoV-2 S 蛋白 D614G 背景下 CAL.20C病毒株中的这些非同义替换如何影响感染性,以及这些氨基酸替换是否会损害接种 RBD 蛋白疫苗的非人类灵长类动物的中和免疫反应,该研究构建了各种基于慢病毒的假型病毒,它们表达了 S 蛋白的不同变体(包含不同的氨基酸替换组合)。

数据显示,在 293T-ACE2-TMPRSS2(表达人 ACE2 和 TMPRSS2)细胞中,与野生型相比,D614G 与感染性显著增加(4·6 倍)相关。有趣的是,与野生型相比,CAL.20C 表现出略高的传染性,但低于 D614G 变体。当在 D614 背景中评估单个氨基酸取代时,L452R-D614G 变体假病毒与 D614G 相比表现出 2.4 倍的传染性增加,而 W152C-D614G 变体表现出与 D614G 相似的传染性,而 S13I-D614G 变体表现出较低的传染性。更有趣的是,与 CAL.20C 相比,所有三种变体 S13I-D614G、W152C-D614G 和 L452R-D614G 都显示出更高的传染性,这表明 CAL.20C 并非仅基于传染性和其他生物学特性,而自然进化适应度因素参与了该变体的进化。

对于接种疫苗的猴血清,与 D614G 假病毒相比,CAL.20C 和 L452R-D614G 假型病毒的中和作用显著降低,中位数分别为 2.4 倍和 2.3 倍。 D614G 和 S13I-D614G 或 W152C-D614G 之间的中和没有显著差异。

接下来,该研究确定了 CAL.20C 及其相关假型病毒对从 COVID-19 感染中恢复的患者(n = 11)和疫苗接受者(Pfizer-BioNTech)(n = 8)的血清中病毒中和活性的影响。对于恢复期血清,与 D614G 相比,观察到对 CAL.20C 和 L452R-D614G 的中和活性显著丧失,两种比较的中值降低了 1.5 倍。W152C-D614G 有一些轻微的减少,但在统计上不显著,与 D614G 相比,S13I-D614G 和 D614G 假型病毒之间没有观察到差异。对于疫苗血清,与 D614G 相比,对 CAL.20C 和 L452R-D614G 的中和活性也显著降低,两种比较的中值降低约 1.5 倍。

该研究的数据显示了几个重要的点。首先,自然进化的 COVID-19 变体 CAL.20C 的传染性比最初流行的 SD614 病毒略高,但远低于最近进化的 D614G 变体。其次,在三个氨基酸置换中,位于 RBD 上的氨基酸 L452R 与 L452R-D614G 形式的高感染性相关。第三,虽然发现 L452R 对感染性有重大影响,但添加其他两个氨基酸取代 S13I-W152C 降低了 L452R 的感染性,使所得 CAL.20C 与 D614 骨架相比感染性降低。此外,S13I 和 W152C 对来自非人类接种疫苗的灵长类动物、恢复期患者和疫苗接受者的免疫血清的中和活性没有任何重大影响。

到目前为止,CAL.20C 突变确实降低了但并未完全摆脱免疫血清的中和活性。当前基于原始 RBD 序列和合成刺突 mRNA 的疫苗仍然能够提供一定程度的保护性免疫,抵抗新出现的 CAL.20C 病毒株的感染。最近在全球出现了几个独立的携带 L452R 的谱系,B.1.617 或“双突变”印度变种(携带 L452R)正在印度出现世界上增长最快的 COVID-19 病例。密切监测这些含有 L452R 的变异体可能会指导我们开发另一种在 RBD 中含有 L452R 的 COVID-19 疫苗。

参考消息:

https://www.nature.com/articles/s41392-021-00695-0

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