在罕见和毁灭性疾病的基因治疗领域取得了重大进展，费城儿童医院(CHOP)的研究人员开发了一种“更暗的开关”系统，可以控制基因治疗载体上表达的蛋白质的水平。该系统是基于替代RNA剪接使用一个口头可用的小分子，并有效地工作在整个身体的组织，包括大脑。关于这项创新的第一项研究今天发表在杂志上。
自然
资深研究作者贝弗利·L·戴维森博士说：“我们正在把基因治疗领域提升到一个全新的水平。”他是费城儿童医院细胞和分子治疗学雷蒙德·G·佩雷曼中心(Raymond G.Perelman Center for Cellularand分子治疗)的主任，也是首席科学战略官。这项研究表明，通过使用剪接调节剂与基因治疗工具相结合，可以控制基因治疗载体中表达的蛋白质的剂量，以达到最大的治疗效益。
基因治疗的许多进展都涉及到基因载体或脂质纳米粒的传递系统，但尽管这些载体的改进更有效地提供了对组织的治疗，但正在运送的货物和控制其基因表达的因素却没有得到同样的重视。一旦基因治疗成功地传递到组织中，就很难调节表达水平。过多的表达可能会对病人产生毒性影响，而太少的表达可能意味着患者没有得到预期的治疗效果。
为了解决这个问题，CHOP研究人员开发了一种名为X的递送系统。
该系统可以通过使用“调光开关”来根据需要调整表达水平，从而精确地控制蛋白质的翻译。这种方法采用了另一种RNA剪接方法，这一过程允许单个基因编码多种蛋白质，这取决于RNA是如何剪接的。使用X
系统，基因治疗载体的货物是不活跃的，直到口服药物使用，然后驱动剪接所需的纠正基因为其积极的形式。
“新开发的开关不仅控制蛋白质水平，而且如果需要的话，这些蛋白质可以一次又一次地通过口服生物可用药物来诱导，”亚历克斯·马斯·蒙蒂伊斯博士说，他是戴维森实验室CHOP的研究助理教授，也是这项研究的共同作者之一。
在本文报道的一个例子中，研究人员使用了
在小鼠体内调节促红细胞生成素(EPO)水平，用于治疗与肾脏疾病相关的贫血。研究人员发现，他们的给药系统根据剂量将红细胞压积水平提高到比基线水平高出60%至70%，一旦水平慢慢下降到基础水平，就可以再次使用该系统安全地重新诱导慢性肾病患者所需的水平。
这项研究是作为诺华生物医学研究所(NIBR)科学家多年合作的一部分进行的。CHOP和NIBR正在合作开发下一代小分子剪接调制器和X。
在多个临床应用中实现基因微调调节的系统。研究小组还展示了X
系统可以用来控制在高水平表达时对大脑有毒的基因产物的表达。
戴维森说：“一种药物的剂量可以决定你想要的表达有多高，然后系统就能以与蛋白质半衰期相关的速度自动‘昏暗’。”“我们可以设想一种药物只给一次的情况，例如控制基因编辑所需的外源蛋白的表达，或限制频率。由于我们测试的剪接调节剂是口服的，所以我们可以通过X控制病毒载体的蛋白质表达。
以磁带为基座的磁带应该很高。“
虽然本文的重点是使用X
研究人员指出，通过病毒载体进行基因治疗，也可以在细胞工程中应用于CAR-T细胞治疗。这里，X
系统可以用来暂停治疗，如果需要让T细胞休息.