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连续取得进展!中山大学郭德银团队发现治疗胶质母细胞瘤的新方法

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iNature前沿 2021-07-28 19:00

胶质母细胞瘤 (GBM) 是一种致命的原发性脑癌,中位生存期不到 2 年。免疫检查点阻断 (ICB) 在过去十年中彻底改变了癌症治疗,但它们在 GBM 中几乎没有临床益处。基因组和转录组学分析显示对 ICBs 耐药的 GBM 患者中 PTEN 突变显著富集。PTEN 缺乏激活磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K)-AKT 通路以形成免疫抑制微环境。然而,PI3K 抑制剂和 PD-1 阻断剂的组合仅具有中等在 PTEN 缺陷肿瘤中具有协同作用,因为该组合不会诱导肿瘤消退。因此,克服 PTEN 缺陷 GBM 中对 ICB 的抗性仍然是一项临床挑战。

2021年7月28日,中山大学郭德银团队在Signal Transduction and Targeted Therapy(IF=18.19)在线发表题为“Modulating the tumor microenvironment via oncolytic virus and PI3K inhibition synergistically restores immune checkpoint therapy response in PTEN-deficient glioblastoma”的研究论文,该研究引入了“化学/生物/免疫”三联疗法的合理设计,以克服 PTEN 缺陷型 GBM 的免疫抗性。 溶瘤病毒 (OV) 、PI3K 抑制剂和抗 PD-1 的三联组合增强了抗肿瘤免疫,根除大多数小鼠的肿瘤并建立了长期的抗肿瘤免疫记忆。从机制上讲,OV 治疗与 PI3K 抑制剂合作,通过增强 IL-12 的分泌来重塑胶质瘤衍生的细胞因子模式,随后激活 T 细胞功能并重塑免疫抑制状态。

总之,该研究结果将 PTEN 缺陷确定为 OV 治疗的生物标志物,并表明靶向肿瘤衍生的细胞因子谱是调节肿瘤微环境的有吸引力的策略。由于 GBM 中 PTEN 缺乏率约为 40%,该研究对 GBM 治疗有明确的意义。

2021年7月12日,中山大学郭德银团队在Signal Transduction and Targeted Therapy(IF=18.19)在线发表题为“PTEN suppresses tumorigenesis by directly dephosphorylating Akt”的研究论文,该研究发现 PTEN 与 Akt 相互作用并使 Akt1 在 S473 和 T308 位点去磷酸化,从而通过使经典的 PTEN-PIP3-PDK1-Akt 信号通路来负调节 Akt1 的活性。PTEN 的 S226 位点可以被 Akt1 磷酸化。具有蛋白磷酸酶活性但缺乏脂质磷酸酶活性的 PTEN 变体可以抑制小鼠模型中的肿瘤发生,表明 PTEN 蛋白磷酸酶活性在抑制肿瘤发生中的生理作用。该研究发现代表了 PTEN 在调节 Akt 活性和抑制肿瘤发生方面的功能和机制的概念性进步(点击阅读)。

另外,2021年6月7日,中山大学郭德银团队在Cell Research 上在线发表了题为“Endogenous reverse transcriptase and RNase H-mediated antiviral mechanism in embryonic stem cells”的文章,报告了一种新型的基于核酸的抗病毒系统,它存在于小鼠胚胎干细胞(mESCs)中,通过DNA介导的RNA裂解抑制RNA病毒感染。

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胶质母细胞瘤 (GBM) 是一种致命的原发性脑癌,中位生存期不到 2 年。免疫检查点阻断 (ICB) 在过去十年中彻底改变了癌症治疗,但它们在 GBM 中几乎没有临床益处。基因组和转录组学分析显示对 ICBs 耐药的 GBM 患者中 PTEN 突变显著富集。PTEN 缺乏激活磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K)-AKT 通路以形成免疫抑制微环境。然而,PI3K 抑制剂和 PD-1 阻断剂的组合仅具有中等在 PTEN 缺陷肿瘤中具有协同作用,因为该组合不会诱导肿瘤消退。因此,克服 PTEN 缺陷 GBM 中对 ICB 的抗性仍然是一项临床挑战。

最近,溶瘤病毒 (OV) 被认为是一种有吸引力的癌症治疗方法,其中 PTEN 功能的破坏可改善病毒感染。因此,假设PTEN 缺陷的 GBM 可能成为 OV 治疗的有希望的目标。在本研究中,该研究尝试使用 OV 治疗来提高之前 ICB 和 PI3K-AKT 通路抑制组合的疗效。

为了探索克服 PTEN 缺陷型 GBM 对 ICB 治疗的抗性的可能治疗途径,该研究使用小发夹 RNA (shRNA) 建立了 PTEN 敲低 GL261 细胞系,并在 C57 小鼠中设计了原位异种移植模型。正如预期的那样,抗 PD-1 治疗抑制了肿瘤生长并延长了接种 GL261-shNC 的小鼠的存活时间,但在接种 GL261-shPTEN 的小鼠中则不然。 PTEN 缺乏还减少了 GL261-shPTEN 小鼠中 CD8+ T 细胞的数量,这与具有 PTEN 突变的 GBM 患者的临床观察结果相似。

接下来探讨了 PTEN 缺乏对 OV 治疗反应的影响。在裸鼠的皮下异种移植物中,VSVΔ51(一种来自水疱性口炎病毒(VSV)的工程化OV株)的处理显著抑制了肿瘤生长并诱导了 PTEN 缺陷异种移植物中的细胞凋亡,但在 PTEN 完整的异种移植物中则不然。该研究进一步证实 PTEN 可以调节不同神经胶质瘤细胞系中 OV 的复制和溶瘤。从机制上讲,PTEN 通过不依赖 PI3K 的方式调节 I 型干扰素途径。总的来说,PTEN 缺陷型 GBM 对 PD-1 阻断和 OV 治疗的不同反应促使探索联合治疗的效果。该研究探索了添加 OV 是否可以改善 PD-1 阻断剂和 PI3K 抑制剂在 PTEN 缺陷肿瘤中的作用。引人注目的是,三联疗法在八只(62%)小鼠中的五只(62%)小鼠中诱导肿瘤消退并改善存活并完全根除肿瘤。

为了系统地分析浸润到肿瘤中的免疫细胞,该研究进行了流式细胞术分析。三联疗法增加了 CD8+ 效应 T 细胞(Teffs)的百分比并降低了调节性 T 细胞(Tregs)的数量,导致 Teffs 与 Tregs 的比率增加。与其他治疗相比,三联疗法还显著增加了干扰素-γ 和颗粒酶-B 阳性 CD8+ T 细胞。耗竭研究表明,肿瘤消退依赖于 CD8+T 细胞和 CD4+T 细胞,而不是巨噬细胞。

体重没有可观察到的变化。重要组织的组织学分析显示没有显著的异常病理变化。大多数再次攻击的小鼠没有死于新的肿瘤,而所有年龄匹配的幼稚小鼠都在第 20 天死于肿瘤。这些结果表明,OV 和 PI3K 抑制剂的组合协同且安全地恢复了抗 PD-1 治疗的疗效,并在 PTEN 缺陷的 GBM 模型中建立了长期的抗肿瘤免疫。

此外,在神经胶质瘤细胞中敲低 IL12 或用中和抗体阻断 IL-12 消除了神经胶质瘤细胞条件培养基对 Jurkat-T 细胞的激活。总之,PI3K抑制剂与OV合作,通过诱导胶质瘤来源的IL-12产生和刺激T细胞来重塑肿瘤微环境。

为了评估神经胶质瘤来源的 IL-12 在调节体内三联疗法的抗肿瘤中的作用,该研究通过使用中和抗体或通过 shRNA 敲低 IL12 的表达来消除神经胶质瘤来源的 IL-12 诱导。该研究发现抗体消耗或 IL12 敲低降低了 IL-12 上调,以及体内三联组合引起的抗肿瘤作用。Kaplan-Meier 分析显示抗体消耗和 IL12 的敲低可以消除从三联组合中获得的生存益处。这些数据表明,来自神经胶质瘤细胞的 IL-12 在三联疗法中介导了抗肿瘤作用和肿瘤消退。

总之,本研究引入了“化学/生物/免疫”三联疗法的合理设计,以克服 PTEN 缺陷型 GBM 的免疫抗性。OV、PI3K 抑制剂和抗 PD-1 的三联组合增强了抗肿瘤免疫,根除大多数小鼠的肿瘤并建立了长期的抗肿瘤免疫记忆。从机制上讲,OV 治疗与 PI3K 抑制剂合作,通过增强 IL-12 的分泌来重塑胶质瘤衍生的细胞因子模式,随后激活 T 细胞功能并重塑免疫抑制状态。该研究结果将 PTEN 缺陷确定为 OV 治疗的生物标志物,并表明靶向肿瘤衍生的细胞因子谱是调节肿瘤微环境的有吸引力的策略。由于 GBM 中 PTEN 缺乏率约为 40%,该研究对 GBM 治疗有明确的意义。

参考消息:

https://www.nature.com/articles/s41392-021-00571-x

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