根据7月22日发表的一项研究，科学家们已经提出了一个模型框架，可以预测抗生素耐药性将如何在不同的治疗组合中进化。
这项研究可以帮助医生优化用于治疗常见感染的抗生素的选择、时间、剂量和顺序，帮助阻止对现代药物的抗生素耐药性的日益严重的威胁。
葡萄牙里斯本大学高等理工学院数学系研究员Erida Gjini解释说：“药物组合是减缓耐药性的一种特别有希望的方法，但联合疗法的进化影响仍然难以预测，特别是在临床环境中。”“抗生素之间的相互作用可以加速、减少甚至逆转耐药性的演变，对一种药物的耐药性也可能影响对另一种药物的耐药性。这些相互作用涉及基因、相互竞争的进化途径和外部压力源，使分离成为一个复杂的情景。”
在他们的研究中，吉尼和美国密歇根大学的合著者凯文·伍德(KevinWood)试图简化事情。他们进行了微生物适应度的基本测量--他们的生长速度，用一条简单的生长曲线来衡量--并将这与两种理论药物的耐药性联系起来。在模型中，他们假设耐药突变体对高浓度药物的反应与药物敏感细胞对低浓度药物的反应完全一样。这种重新定标假设意味着，突变体的生长行为可以从祖先（敏感）细胞的行为中推断出来，只需测量它们在一定浓度范围内的生长。然后，研究小组将这一假设与一个名为“价格方程”的著名统计关系联系起来，以解释药物相互作用和交叉耐药是如何影响种群数量上的抗药性和适应药物组合的方式的。
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这种重新标度模型表明，耐药性状的选择既取决于药物的相互作用，也取决于交叉耐药（即细胞对其中一种药物产生耐药性，同时对第二种药物产生耐药性）。模型中两种药物的混合会导致明显不同的生长轨迹和生长适应率，这取决于药物是如何相互作用的。例如，生长适应可以被相互削弱的药物--相互“拮抗”的药物--减缓，但如果对一种药物的耐药性与对另一种药物的抗药性高度相关，这种效果可以被缓和甚至逆转。该模型的预测有助于解释在过去的实验中观察到的违反直觉的行为，例如在临床环境中常用的两种抗生素--土霉素和环丙沙星--同时应用于机会性病原体时所看到的缓慢进化。
粪肠球菌
在建立了基本模型之后，研究小组又加入了突变对耐药性的影响。他们观察了两种不同的累积突变的途径：第一种，祖先遗传和所有可能的突变组合之间有一条统一的途径。在第二种情况下，他们假设突变必须发生在特定的序列中。他们使用了两种药物的理论组合，一种的剂量比另一种高，并发现序贯路径导致生长适应较慢，反映出它在进一步适应之前进化为第一个最适合的突变体。
除了能够包括模型中的突变外，研究小组还测试了他们是否能够预测不同时间和抗生素治疗序列的影响。他们根据不同剂量的替加环素和环丙沙星的不同剂量，研究了两种顺序方案，A和B。他们发现，两种药物的抗药性水平和生长速度在治疗期间都会增加，正如他们所预期的那样。但这种增长的动力取决于每次治疗的相对持续时间和总治疗时间。
“我们已经建立了一个模型，将药物相互作用和交叉耐药性结合起来，以预测微生物将如何随着时间的推移以一种能够被实验测量的方式适应，”联合作者Wood总结道，他是U-M的生物物理和物理学系的副教授。“与传统的基于遗传学的耐药性研究方法不同的是，我们使用简单的尺度假设--这是物理学中常用的假设--大大降低了问题的复杂性。这种方法帮助我们解开许多相互竞争的进化效应，最终可能为优化时间依赖的多药治疗提供一个框架。”