近日，罗氏半年报中公开了最新管线，其开发的一款靶向FAP-CD40的双特异性抗体RG618 9（ RO7300490 ）已进入I期临床，并且罗氏从管线中剔除了非选择性的CD40激动剂selicrelumab。
抗原提呈 细胞(APC)上的CD40受体在调节免疫应答和触发适应性免疫反应中起着关键作用。CD40激动剂由于能够增强树突状细胞(DC)的激活和伴随的肿瘤特异性T细胞启动，使得该靶点在癌症免疫治疗(CIT)中具有很大前景。
然而CD40的广泛表达导致的剂量限制性副反应，如细胞因子释放综合征(CRS)和肝毒性，以及CD40受体在造血和非造血细胞上的广泛表达，造成的吸收作用（sink effect）导致激动性抗CD40分子表现出非常短的血清半衰期，从而限制了CD40抗体的疗效。如果能够使CD40激动作用选择性地靶向肿瘤细胞，就能克服这些限制。
因此罗氏的研究人员开发了一款双特异性FAP-CD40抗体RO7300490，它仅在成纤维细胞激活蛋白 α (FAP) 存在时诱导CD40的激动作用，FAP是一种在肿瘤基质中特异性表达的蛋白酶 。关于该产品临床前 研究数据已发表在CLINICAL CANCER RESEARCH期刊上。
该款双特异性抗体为全人源Ig1双抗，包含两个CD40 Fv区域。
体外试验表明，RO7300490触发了有效的FAP依赖APC活化和DC激活导致T细胞启动增强。
在10只携带MC38-FAP的hud40tg小鼠中，有8只在FAP-huCD40双抗高剂量组（13.3 mg/kg）诱导肿瘤快速消除，而相当剂量的selicrelumab仅有轻微的肿瘤抑制作用。
此外，研究表明，FAP-CD40双抗在低浸润且间质FAP表达丰富的胰腺肿瘤模型中诱导肿瘤生长抑制。
安全性方面，FAP-CD40双抗高剂量组在食虫猴中耐受性良好，不会导致CD40相关毒性。