NCCN指南是实体瘤诊疗领域的权威指南之一，肺癌领域今年共计更新了8版，每一版更新几乎都反应了当时的最新诊疗进展。岁末，笔者对近期更新的NCCN指南进行简单浏览，发现某些地方似乎有些令人费解。茶余饭后，将这些疑惑写下来，和同行一起讨论。
一、贝伐单抗联合厄洛替尼
在相当长的时间里，携带EGFR敏感突变的患者一线标准治疗是单药一代/二代/三代EGFR-TKI。早在2014年，JO25567研究就探索了贝伐单抗联合厄洛替尼的疗效及安全性，数据发现，联合治疗组和单药治疗组的中位PFS分别为16.0个月和9.7个月，疾病进展风险降低46%。随后，NEJ-026研究则在更大的样本含量上进行了相似的设计并得到了相似的PFS的结果，联合治疗可将疾病进展风险降低40%。基于两项前瞻性大型随机对照研究的加持，很多学者，尤其是日本学者呼吁将这一治疗方案加入NCCN指南(因为这两项研究都是日本学者进行的)。怎奈“朗虽有意，妾本无情”，这种联合治疗模式始终未能纳入到NCCN指南中。
2018年和2020年ASCO年会，JO25567和NEJ-026研究的OS数据先后对外公布，令人惊讶的是，两项研究的OS数据均是阴性的，也就是说，联合贝伐单抗带来的前线巨大获益并未转化为最终OS的获益。而奇就奇在从2020年第二版NCCN指南开始，联合厄洛替尼的治疗策略竟然被纳入NCCN指南，且最新的指南对这一治疗的模式的推荐级别还有提高。也就是说，当循证医学证据认为这一治疗模式的PFS是阳性结果的时候，NCCN指南不为所动；当OS结果公布为阴性结果的时候，NCCN指南认可了这一模式，且推荐级别还在升高。这似乎令人有些费解。
不同版本指南对厄洛替尼联合贝伐单抗的推荐级别
二、PD-L1≥50%的患者，Atezolizumab可以与K药并驾齐驱吗？
最新版NCCN指南中，在PD-L1≥50%的患者中，专家组将Atezolizumab和Pembrolizumab均列为优先推荐，两者并驾齐驱。但是，在这部分患者中，Atezolizumab和Pembrolizumab存在差异吗。我们还是用数据来说话。
Pembrolizumab和Atezolizumab治疗PD-L1≥50%晚期肺癌患者的III期研究分别来自KeyNote-024研究IMpower-110研究。首先，就PFS来说，在KeyNote-024研究中，Pembrolizumab组的中位PFS为10.3个月，将疾病进展风险降低50%(HR=0.50)，IMpower-110研究中，Atezolizumab的中位PFS为8.1个月，虽然数值较为接近，但是疾病进展风险仅降低37%(HR=0.63)；对于免疫治疗来说，OS是最重要的衡量疗效的数据，KeyNote-024研究在2018年更新的数据中，患者的中位OS为30个月，而在IMpower-110研究中，患者的中位OS为20.2个月，单纯从数据来比较，两者之间似乎还存在有一些差距。
当然，两款药物之间并未进行直接的头对头比较，孰优孰劣难以给出肯定的结论，但中位OS相差10个月似乎还是应当给予一定的重视。
三、卡马替尼治疗MET扩增的患者是否可行
今年，最新版NCCN指南最大的变化就是针对MET扩增的患者，除了克唑替尼之外，加入了新的治疗药物——卡马替尼。而这一部分的更新，也是最令笔者疑惑的地方。
卡马替尼治疗MET基因突变的多队列研究名为GEOMETRYmono-1研究，研究在今年ASCO口头汇报后，几乎同步登顶《新英格兰医学杂志》。研究共纳入两类患者：MET第14外显子跳跃突变和MET扩增。在MET第14外显子跳跃突变的患者中，卡马替尼确实展现了非常好的疗效；但是，在MET扩增的这部分患者中，我们看看数据是怎么说的。
在这项研究中，研究者基于MET基因的扩增倍数对患者进行了分类，不同患者的疗效如下：扩增倍数小于10的患者，ORR为12%；扩增倍数为6-9的患者，ORR为9%，扩增倍数为4-5的患者ORR为7%；三组的中位PFS分别为2.7个月、2.7个月和3.6个月。这样的数据，没有比安慰剂好多少。而这几个队列，也因为中期分析的无效性，被提前关闭。即使对于扩增倍数大于10的患者，经治和初治患者的ORR分别为29%和40%，虽然有所提高，但均低于预设的下限。也就是说，指南竟然基于一个阴性的研究结果，对治疗药物进行了推荐。虽然推荐级别并不高，但还是令人费解。
当然，不同的研究会有不同的解读，可能NCCN的专家组会有其他的考虑，以上内容也只是代表笔者一个人的观点。也欢迎各位同行批评指正。
PS：本文的撰写仅出于学术交流需要，并不构成对任何药物的推荐或反对。
本文首发：肿瘤论坛 原创作者：医者仁心（张波）