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华人团队发现,垃圾DNA序列在寿命和癌症中发挥重要作用

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生物世界 2021-07-26 12:39
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撰文 | 王聪

人体本质上是由数万亿个活细胞组成,这些细胞停止复制和分裂时就会出现细胞衰老,而人体也会随着细胞的衰老而衰老。我们早已知道基因会影响细胞的衰老方式和人类的寿命,但它们究竟是如何运转的目前仍不清楚。

端粒(Telomere)是存在于真核细胞染色体末端的一小段简单的DNA高度重复序列(TTAGGG)-蛋白质复合体,端粒的长度反映细胞复制史及复制潜能,被称作细胞的“生命时钟”。

众所周知,端粒与衰老有着密不可分的关系。细胞每分裂一次,端粒就会缩短一点。一旦端粒消耗到一定程度,细胞就会进入衰老状态,进而死亡。

人端粒酶逆转录酶基因(hTERT)控制端粒酶的活性,而端粒酶在细胞中负责延长端粒,在某些细胞类型(包括生殖细胞和癌细胞)中,人端粒酶逆转录酶基因(hTERT)的活性可确保在细胞分裂时将端粒重置为原来的长度。这本质上是重置了“生命时钟”,这也是癌细胞可以继续繁殖并形成肿瘤的原因。

了解人体端粒酶逆转录酶基因(hTERT)是如何被调节和激活的,以及为什么它只在某些类型的细胞中活跃,有助于人类对抗衰老和延长寿命,也有助于阻止癌症扩散。

近日,华盛顿州立大学朱继跃教授团队在《美国科学院院刊》(PNAS)上发表了题为:Polymorphic tandem DNA repeats activate the human telomerase reverse transcriptase gene 的研究论文。

该研究发现,人类基因组中的一段不编码蛋白的“垃圾DNA”序列 VNTR2-1,能够驱动端粒酶基因的活性,从而影响衰老和癌症发生这项研究让科学家距离解开衰老之谜又近了一步。

众所周知,人类DNA中有30亿碱基对,但这些DNA仅仅编码约2万个蛋白质,DNA的绝大部分是不编码蛋白质的非编码序列,其中近50%是不编码蛋白质的重复DNA序列,这些序列往往被认为是基因组中的“垃圾DNA”或暗物质,很难研究。

在这项研究中,研究团队发现一个内含子可变数量串联重复元件——VNTR2-1,由53到160个42bp的重复序列组成,在不同人群中长度差异很大。

VNTR2-1 作为一种增强子样元件,以染色质依赖性方式激活细胞中的人端粒酶逆转录酶基因(hTERT)转录,对其活性至关重要。

研究团队发现,从癌细胞(人类细胞系和小鼠)中删除 VNTR2-1 序列,会导致端粒缩短、细胞老化和肿瘤停止生长

随后,该团队研究了美国佐治亚州的白人和黑人百岁老人的 VNTR2-1 序列长度,并与其他人进行对比,发现 VNTR2-1 序列长度在53个拷贝到160个拷贝不等,而且端粒酶基因在 VNTR2-1 序列较长的人中更活跃。

由于仅在美国黑人中发现了非常短的 VNTR2-1 序列,因此研究团队对其进行了进一步研究,发现与对照组参与者相比,具有短 VNTR2-1 序列的百岁老人相对较少。

这些发现表明,VNTR2-1序列通过对人端粒酶逆转录酶基因(hTERT)的调控,在人类衰老和癌症发生中发挥重要作用

朱继跃教授表示,VNTR2-1 序列短也并不一定意味着寿命就一定会更短,因为VNTR2-1 序列短意味着端粒酶基因不太活跃,因此端粒长度可能更短,但这也会降低患癌症的可能性。

致癌基因和抑癌基因并不能解释人类患癌症的全部原因,而这项研究告诉我们,癌症的实际情况要复杂得多,VNTR2-1 序列有助于我们了解衰老和癌症的遗传多样性,也提示了我们需要更仔细地研究这种所谓的“垃圾DNA”。

朱继跃教授(左二)

论文链接:

https://www.pnas.org/content/118/26/e2019043118

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