独家专访：基于天然产物的创新药，6点研发新思路
来源：药智网/茴香
2020年，根据DavidJ.Newman和GordonM.Cragg对近39年被FDA批准的药物进行统计和整理，发现超过45%的药物来源于天然产物及其衍生物，特别是抗菌药物和抗肿瘤药物。[1]
可见，基于天然产物的创新药物研发，在新药研发领域具有必不可少和至关重要的突出地位。
那么，基于天然产物的创新药研发，具有哪些重难点？未来市场发展趋势如何？
就此，「药智访谈」专访「白云山制药总厂药物研究所主任工程师」罗志波博士，听听研究所主任对天然产物药物的独到见解。
天然药物－概况
天然药物，顾名思义是天然来源的药物，主要来源为动物、植物及海洋生物和微生物体内分离出来的生物二次代谢产物，以及生物体内源性生理活性化合物。
天然药物一般自然界含量比较低，结构复杂，合成难度比较大，实现量产有一定的难度，但是其一般具有结构多样性和复杂性，高选择性和特异性的药理活性、新颖的作用机理。
中草药是天然药物的重要组成部分。据记载，古代“神农尝百草”的传说，相当于新石器时代，人们对天然药物开始逐步有所了解。
目前，《本草纲目》记录的药物有1892种，《本草纲目拾遗》有1021种，我国药用植物总数，达15000余种。
而西方的天然药物化学研究，则起步于1804年，德国药剂师FriedrichWilhelmAdamSertüner（1783—1841）第一次从罂粟中分离得到纯的吗啡，开创了天然药物化学研究的先河。
现代药物，许多有效药剂或其母体的发现基本上源于天然产物。
例如从植物中提取的抗疟药青蒿素、金鸡纳霜，抗癌药紫杉醇、喜树碱、美登素，消炎药黄连素、穿心莲内酯，保肝药水飞蓟素、五味子酯，降压药利血平，避孕药天花粉，从微生物得到的抗生素青霉素、四环素等。
天然药物－发展史
“天然药物化学发展历史，大体分为四个发展阶段：第一个阶段为原始和萌芽阶段——18世纪末及之前；学科真正形成阶段——19世纪；学科迅速发展时期——21世纪；多学科技术耦合及“回归自然”的呼唤中曲折前进——近20年。”罗志波博士说到。
鉴于国际市场对天然药物的需求日益增大，世界各地加强天然药物研发投入：
- 据统计，1983-1994年期间，上市522种新药，44%天然来源；
- 1984-1995，FDA批准的31种抗癌新药，61%天然来源。
重庆大学药学院教授、博导、院长贺耘认为，过去十多年间，大多数生物制药公司取消了天然产物研发或者减少了他们在药物研发的比重。
“然而随着组合化学和高通量筛选产出率逐步降低，新药审批难度加大，药物研发成本不断上升，人们开始重新意识到天然产物新颖的骨架、崭新的作用机理以及优良的生物活性仍然在药物研发中占有重要的比重，基于天然产物为来源的药物研发呈上升趋势。”
天然药物－研发难点
天然产物是新药发现的重要源泉，在健康保障体系中具有不可替代的重要作用。
但天然药物开发过程中存在诸多难点与挑战。
比如天然药物的活性筛选提取分离与结构鉴定，这种方法往往是基于经验的判断，发现新型天然产物的概率较低，重复筛选率高，容易造成资源和时间的浪费。
另外，天然药效物质基础不明，自身成药性较差，安全性和专一性还有待提升，质量难于控制导致药效难以保证等原因，导致天然药物在现代化过程中发展缓慢。
此外，近二十年来，随着分子靶位筛选理论和高通量筛选技术的应用，传统的天然产物药物研究逐渐被边缘化。
6点研发新思路
“必须要从结构、合成、功能三方面加强合作，推动学科的发展和进步”，对于天然药物的发展难点，罗志波博士说到，他认为，要想拓宽天然药物的研发应用范围，可以从以下三个方面着手：
（一）以阐明药用生物有效成分，获得具有新结构的化合物或具有生物活性的单体为目的，进行提取分离条件、结构鉴定、一般活性研究；
（二）以解决自然资源有限的活性化合物或其前体的来源为目的，进行半合成及生物转化研究；
（三）以获得高效低毒的创新药为目的，以天然活性化合物为先导物，合成一系列结构类似物进行构效关系研究。
“具体而言，可以重点关注、以及有可能取得突破的研究方向：新活性、高活性天然产物的发现、模板化天然产物的生物合成、基于新反应方法学的天然产物合成、基于生物合成启发的全合成、复杂天然产物高效与规模合成、天然产物分子探针研究生命过程的基本问题、以及天然产物在药物研发中的应用等”，他说到。
中国医学科学院北京协和医学院药物研究院副院长、国家药物筛选中心主任杜冠华教授则认为，天然产物新药研发的策略，必须要考虑三方面的问题：
第一，靶向特定的适应症，将正确的药物用到正确的地方；
第二，多靶点选择作用的疾病相关的网络关系；
第三，选择性特定的靶点作用和高效亲和力，有针对性的吸收和代谢过程，合理地间接调控和作用功能以及定量组合。
如何正确处理这些问题，才是天然药物研发成功的关键。
小结
未来，天然药物要想在众多化药、生物药中突出重围，必须依靠强大自身的药效理论基础，建立完善统一的质量评价标准，以创新药研发为突破口，形成创新链、产业链等高质量研发水平，物尽其用，真正为人类的健康事业服务。
专家简介
罗志波，博士，毕业于清华大学，现任广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂药物研究所主任工程师，主要从事新药立项评估与新药开发工作。
作为负责人完成新药项目调研超过50项，参与引进一类新药项目9项，已成功引进立项3项。主持广州市专利工作专项资金项目，作为主要研究骨干参与国家重点研发计划专项课题，中国工程院重大咨询项目，国家自然科学基金项目，广东省软科学项目等7项国家、省部级项目。
相关研究成果以第一作者身份发表SCI论文10篇，中文科研论文2篇，会议论文9篇，申请专利20项（授权3项），参编专著2部。入选“广州市科协青年科技人才托举工程”托举人才。
[1]：中科院之声：从海洋放线菌天然宝库中“淘金”
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