继 Intellia Therapeutics 上市之后，CRISPR 先驱、诺奖得主 Jennifer Doudna 的另一家公司也成功上市。
美东时间 7 月 23 日，美国细胞疗法公司 Caribou Biosciences（简称 “Caribou”）正式登陆纳斯达克，股票代码为 CRBU。
（来源：官网）
本次 IPO，Caribou 股票发行价为 16 美元 / 股，发行普通股 1900 万股，共计募资超 3 亿美元。此前递交招股书时，Caribou 表示计划 IPO 募资 1 亿美元。
上市首日，开盘价报 17.65 美元 / 股，较发行价开盘涨超 10.3 %，现市值近 9 亿美元。
图 | Caribou 股票走势（来源：Google）
招股书披露，本次 IPO 所筹资金将会用于通用型 CAR-T 疗法 CB-010 的临床开发、支持其他临床前项目进入临床以及持续研发 iPSC-to-NK 平台等。不久前，Caribou 刚刚宣布在 CB-010 的 I 期临床试验中，已经向首位 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者进行给药。
Caribou 是一家成立近 10 年之久的细胞疗法公司，正在基于 CRISPR 系统开发 “下一代” 通用型 CAR-T 细胞疗法和 NK 细胞疗法。2014 年，Caribou 分拆推出了基因编辑疗法领域最成功的公司之一 ——Intellia。
今年 3 月，Caribou 刚刚完成了 1.15 亿美元 C 轮融资。上市前，Caribou 累计完成了 4 轮融资，诺华、艾伯维均是其股东。截至 2021 年 3 月 31 日的 12 个月内，Caribou 的合作收入为 1200 万美元。
Jennifer 与学生共同创办
Caribou 始于 Jennifer 在加州大学伯克利分校实验室的 CRISPR 研究，联合创始人 Rachel E. Haurwitz 曾是该实验室第一个从事 CRISPR 研究的研究生。2011 年，在美国知名生物技术风投 Atlas Venture 近 1100 万美元的支持下，她们与同实验室的 Martin Jínek，以及 James Berger 共同成立 Caribou，同时 Rachel E. Haurwitz 担任 Caribou 的首席执行官。
图 | Caribou 的联合创始人兼首席执行官 Rachel E. Haurwitz 博士（来源：官网）
这也是 Jennifer 成立的第一家 CRISPR 基因编辑公司。起初，该公司拥有 CRISPR/Cas9 的知识产权，定位更像是一家制药领域的 CRO 或者技术提供者，更专注于专利授权相关工作，并非 CRISPR 疗法公司。
Caribou 早期的主要业务是将 CRISPR/Cas9 技术授权给生物技术公司，范围涵盖了研究工具、转基因动物模型、诊断和工业生物技术。
2013 年开始，基因编辑技术在疾病治疗领域的应用潜力开始凸显，转化落地的前景日益明朗。2014 年，Caribou 拆分出一家 CRISPR 疗法公司 Intellia Therapeutics（Intellia），Atlas Venture 也是 Intellia 的创始股东。Intellia 是全球基因编辑三巨头之一，此前刚刚宣布了全球体内基因编辑疗法首个临床数据，现市值已超 100 亿美元。
需要说明的一点是，Intellia 的独家授权并非直接来自 Jennifer ，而是来自 Caribou。Intellia 成立后的头等大事便是从 Caribou 获得 CRISPR/Cas9 技术开发针对人类疾病治疗的技术许可，并与其签订研发服务合同。Intellia 上市时，Caribou 是其最大的股东，持股 21.5%。
如今，Caribou 更专注于基于 CRISPR 工具开发 “下一代” 通用型 T 细胞和 NK 细胞疗法的公司。公开数据显示，Caribou 也是全球为数不多专注于开发通用型基因疗法的公司。“特别是过去几年，我们真正专注于使用‘下一代 ’CRISPR 技术平台开发针对肿瘤的通用型细胞疗法。”Rachel E. Haurwitz 说。
成立至今，Caribou 共完成 4 轮融资，总融资累计 1.57 亿美元。投资方阵容汇集了 Atlas Venture、成立 75 年的美国老牌风投 F-Prime Capital 以及制药大厂诺华和艾伯维。
图 | Caribou 融资一览表（来源：Crunchbase）
今年 2 月，Caribou 与艾伯维签订了 3.4 亿美元的大订单，双方基于 Caribou 专有的 chRDNA 技术开发通用型 CAR-T 细胞疗法。根据招股书披露，Caribou 已从艾伯维获得了 3000 万美元的预付款。
开发可 “隐身” 通用型 CAR -T 疗法，明年递交第二项 IND
Caribou 的目标是开发 “下一代” 通用型细胞疗法，而开发差异化细胞疗法的基础在于专有的 chRDNA 基因组编辑平台。
chRDNA 是一种具有高度特异性的 RNA-DNA 混合向导分子，能够支持多重基因组编辑，包括多重基因插入。“与第一代 CRISPR/Cas9 相比，由于 chRDNA 降低了 CRISPR 复合物对目标 DNA 的亲和力，该技术的基因组编辑能力特异性更高、脱靶率更低。”Rachel E. Haurwitz 说。
根据官网介绍，目前 Caribou 开发出了 4 条在研管线，进展最快的管线进入临床 I 期。其中通用型 CAR-T 疗法用以攻击血液瘤，通用型 NK 细胞疗法瞄准实体瘤。
图 | 在研管线（来源：官网）
CB-010 是一款针对 CD19 的同种异体 CAR-T 疗法，也是 Caribou 进展最快的在研管线。Caribou 利用 chRDNA/Cas9 敲除编码 PD-1 的基因，以此减少 CB-010 的耗竭，实现更持久的抗肿瘤活性。据介绍，CB-010 是全球首个在临床研究中敲除 PD-1 的同种异体 CAR-T 疗法。
目前，CB-010 正在美国开展针对 B 细胞非霍奇金淋巴瘤的开放性多中心 I 期试验，日前刚刚完成了首例受试者给药。招股书披露，预计 CB-010 研究的初步数据将在 2022 年公布。
CD19 是 CAR-T 细胞疗法中最热门也最成功的靶点 CAR-T 疗法的明星靶点，但竞争同样激烈。目前全球获批上市的 5 款疗法中有 4 款靶向 CD19，全球以靶向 CD19 的 CAR-T 临床试验项目更是占比高达 53%。
Caribou 宣称 CB-011 是一款靶向 BCMA 的 “隐身” T 细胞疗法，适应症是多发性骨髓瘤（MM）。Caribou 利用 chRDNA/Cas12a 工具敲除内源性 β2 - 微球蛋白（B2M）基因，以此破坏 CAR-T 表面的 HLA-Ⅰ 类分子功能（该分子介导人体免疫排斥反应）；然后将 HLA-E 基因定点插入 T 细胞基因组，以此减少 NK 细胞的杀伤力。经过基因编辑工具的优化，就相当于给 CB-011 穿了 “免疫隐身衣”，同时也延长了半衰期。Caribou 预计明年提交 CB-011 的 IND。
BCMA 是继 CD19 之后的又一火热靶点，目前全球共有一款靶向 BCMA 的 CAR-T 获批，竞争格局相对温和。免疫排斥是通用型细胞疗法开发的一大难题，而该公司的 “隐身” 疗法为解决这一难题提供了新思路。
Caribou 还开发了靶向 CD371 的 CAR-T 细胞疗法 CB-012， 预计 2023 年递交 IND。
针对实体瘤的通用型 CAR—NK 也提上了日程，根据招股书披露，IPO 的一部分收益将会用于开发 iPSC 来源的 CAR-NK——iNK 细胞疗法，预计 2022 年将会确定靶点。
“我们真正的重点是使用我们的下一代 CRISPR 技术平台真正提高通用型细胞疗法的持久性，使它们能够与自体 CAR-T 竞争。”Rachel E. Haurwitz 补充道。
同行评价：优势在于打造了专有的chRDNA
通用细胞疗法领域一直不缺乏探索者，Allogene Therapeutics、CRISPR Therapeutics 和 Precision Biosciences 等率先开展了现活细胞疗法的研究。制药大厂同样也认识到了现货疗法的潜力，辉瑞与 Allogene Therapeutics 达成合作，并持有该公司 25% 股份，拜耳、强生、默沙东等也相继进入其中。
Caribou 就是其中一员，通用细胞疗法是其核心资产，同时也是最重要的竞争力之一。与其他公司相比，Caribou 开发通用疗法的 “王牌” 在于杂交 RNA-DNA（hybrid RNA-DNA）分子技术。
（来源：Caribou 官网）
“正是基于 RNA-DNA 分子技术，Caribou 也成为了一家在异体细胞疗法方面比较具有优势的公司，也就是利用他们的新技术，主要开发体外疗法。 ” 国内基因编辑疗法领域领跑者之一博雅辑因首席执行官魏东博士说。
具体来说，Caribou 的研发方向大体可以分为两类，在敲除 TCR 减轻移植物抗宿主病 (GVHD) 症状后，一方面，敲除 PD-1 提升细胞的活性和持久性，这与 Carl June 创办的 Tmunity Therapeutics 方向相似；另一方面，在敲除 TCR 和 B2M，同时敲入 HLA-E，减少 NK 细胞的杀伤力，这与 CRISPR Therapeutics 的方法类似。
他总结道，“Caribou的技术更多是在向导RNA方面的差异，而非在其他技术方面的独特优势。”
魏东告诉生辉， 完成以上工作的挑战在于，首先TCR需要敲除干净。 此外，如果敲除B2M，则会 面临NK细胞的杀伤，如果不敲除B2M，则会面临T细胞的杀伤。 相关问题还有待进一步探索和解决。
“通过基因编辑技术开发通用型CAR-T方面，可以说目前有两种不同的派别，也就是在TCR敲除后，细胞究竟应该是保持对NK杀伤的抗性还是对T细胞杀伤的抗性，这个是大家在争论的一个问题。哪个派别最后能够取得成功，最终还是要靠数据说话。”
截至目前，全球获批的 5 款 CAR-T 均为自体疗法，尚无可用的通用型 CAR-T 疗法。
“目前还很难预测全球第一款通用型细胞疗法的上市时间，具体时间需要根据 Allogene、 CRISPR Therapeutics 和 Poseida 等公司后续进入临床 II 期试验的数据评估。预计获批上市会是 2025 年之后的事情。” 魏东预测道。
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