“阿尔茨海默研究一直以来，一家理论独大。美国FDA刚批准的‘无效’新药将进一步误导阿尔茨海默研究，我不希望国内也被误导，给有识之士提供一个新的视野”，现为美国埃默里大学终身教授于山平表示。
最近，于山平团队揭示了导致阿尔茨海默综合征的一个新机制，或许对困难重重的阿尔茨海默药物开发带来一线生机。
美国埃默里大学终身教授于山平
于山平早年毕业于首都医科大学，于90年代赴美在纽约州立大学石溪分校取得博士学位。其后在美国Howard Hughes医学研究所博士后，之后任美国华盛顿大学神经病学助理教授、副教授，现为美国埃默里大学麻醉系冠名讲座教授。
早年于山平主要从事脑卒中过程中细胞死亡的离子通道变化及保护机制研究，近年来研究领域扩展到脑外伤和退行性神经疾病，如阿尔茨海默综合征。
抗阿尔茨海默药物在争议声中上市
2021年6月，美国食品药物监督管理局（FDA）批准制药公司Biogen的抗阿尔茨海默药物Aducanumab（阿杜卡尼单抗）上市，尽管近20年阿尔茨海默领域没有新的药物被批准，但该消息一出，争议颇大，带给公众的并不是兴奋而是普遍的忧虑。
因为，此前Aducanumab在抗阿尔茨海默的临床试验并不佳，未达到有效的临床终点，美国FDA在此种情况下，仍不顾外部专家组的反对意见而让阿杜卡尼单抗获批上市，多名参与审评的专家甚至以辞职来进行抗议。
此后，美国FDA在回应媒体时表示，“FDA要求Biogen进行一项新的随机、对照临床试验，以验证该药物的临床益处。如果试验未能验证临床获益，FDA可能会启动程序以撤回对该药物的批准。”
也就是说Aducanumab这次是有条件批准上市。事实上，Aducanumab并非Biogen公司原创，而是其从Neurimmune引进过来联合开发的，它是一种人源化单克隆抗体，2017年Biogen与日本制药公司卫材合作联合开发。
Aducanumab的基本原理是以清除大脑中β-淀粉样蛋白为目标，进而达到治疗阿尔茨海默综合征的目的。β-淀粉样蛋白也被称为“毒蛋白”，此前研究显示，在阿尔茨海默患者的大脑中这种毒蛋白的累积会破坏正常神经元的功能，进而影响整个大脑功能。除了β-淀粉样蛋白，还有一种被称为tau蛋白的蛋白质，其在大脑中异常复制，也会造成神经元的损伤。
但目前针对β-淀粉样蛋白和tau蛋白作为靶点的药物失败率高达99%，基本上是β-淀粉样蛋白清除了但大脑认知功能没有改变，同时临床资料显示人脑组织中β-淀粉样蛋白水平和认知功能并没有直接的相关关系。
“基于此，一些研究者开始质疑β-淀粉样蛋白沉淀是否真是阿尔茨海默病的致病因素，并陆续提出了一些其它假说，如炎症假说、胆碱假说，线粒体代谢假说、氧自由基假说等等”。于山平解释道。
但这些假说几乎无一不是围绕在β-淀粉样蛋白变化的基础上。这一局面很大程度上受制于阿尔茨海默病的研究严重依赖于β-淀粉样蛋白的转基因小鼠模型。这种由外来基因表达制造出来的阿尔茨海默病模型现在看来并不代表临床上绝大多数的继发性阿尔茨海默病。“工欲善其事，必先利其器”，阿尔茨海默病研究的突破苦于没有针对疾病初发机制的理论和相关的动物模型。
揭示阿尔茨海默病的初始发病机制和预防靶点
于山平和他的团队一直以来从事神经细胞损伤的研究，尤其是对脑卒中后急性和慢性的神经损伤机制做出了开创性的贡献。
于山平注意到在阿尔茨海默病的发展过程中，兴奋性神经元的重要受体 NMDA 受体呈现有高活性，由此引发细胞内钙离子浓度调节紊乱。这种钙离子失调与卒中后急性神经损伤机制有共性但是也有其变化幅度小而持久的特点。
钙离子长期失调介导的阿尔茨海默综合征
于山平团队发现，在NMDA 受体抑制性亚基GluN3A敲除的小鼠上，缺失GluN3A亚基是造成钙离子长期失调的关键调节蛋白。在不需要人工表达外源性基因的情况下，GluN3A敲除小鼠随着年龄增长老化，会先出现很多早期阿尔茨海默病人都有的嗅觉功能退化，伴有脑神经突触结构和功能缺损，神经细胞减少，继而出现学习和记忆能力的下降等典型的阿尔茨海默病症状。
意外的是，这些结构和功能的退行性病变发生过程中，并没有β-淀粉样蛋白的显著沉积。在GluN3A缺失小鼠上，内源性的β-淀粉样蛋白沉积和tau蛋白过度磷酸化发生在退行性病变之后而不是之前，这提示它们是阿尔茨海默病的结果而不是病因。
这一重要发现揭示了一个不依赖β-淀粉样蛋白变化的阿尔茨海默病发病机制以及早期治疗的全新靶点。
相关研究作为重点文章（Featured Article）发表在阿尔茨海默综合症和痴呆研究领域的权威杂志Alzheimer's and Dementia上。该杂志也是美国阿尔茨海默学会的会刊。
于山平提示，“NMDA受体的抑制性亚基GluN3A非常独特，它的内源性抑制调控是其它膜受体都没有的，并且在生物进化过程中是在脊椎动物阶段才出现，这提示它是适应更高级神经调控而生，包括认知水平和其它很多功能有关，针对阿尔茨海默病的研究现状”。
至于今后他们还会针对该靶点做哪些工作？于山平表示，他们会针对该靶点和有关机制在基础分子生物学和临床转化两方面推进。在蛋白和基因组学、受体调控、药物干涉等方面有很多工作可以做。
论文链接：
https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.12398
来源丨E药世界
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