遗传因素在决定人们获取能量并将其储存为脂肪的程度上起着重要作用，这与发展为肥胖症的风险有关。对严重早发性肥胖症患者的研究发现，有20多个基因的突变对体重指数（BMI）有很大影响，而对大量人群进行的全基因组关联分析（GWAS）发现了具有更微妙影响的数百种常见突变。
一些研究小组已经寻找导致肥胖风险增加的基因突变，希望发现新的药物靶点来抑制“世界日益增长的腰围”。但是Regeneron公司的科学家们决定采取相反的方法：他们寻找的是阻止人们体重增加过多的基因突变。
7月2日，Regeneron基因中心的一个研究小组在Science杂志上报道，他们发现了GPR75基因的突变可以防止肥胖。现在，Regeneron的药物研发人员正在利用该公司的VelocImmune技术，从人源化小鼠中产生抗体，以寻找能够模仿GPR75突变体保护特性的药物。
来源：Science
在这项研究中，研究人员首先对来自英国、美国和墨西哥的645 626人的外显子进行测序，并评估了罕见的编码变体与BMI的相关性。这些人是随机而非基于体重指数或任何其他肥胖指标选择的。“与之前主要集中在早发性严重肥胖个体的研究相比，这使我们能够找到与瘦和防止肥胖相关的基因变体。”领导这项研究的 Regeneron心血管疾病负责人Luca Lotta博士说道。
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Regeneron团队鉴定出了16个与BMI密切相关的基因，其中5个（CALCR、MC4R、GIPR、GPR151和GPR75）特别有趣，因为它们编码在大脑和中枢神经系统中表达的G蛋白偶联受体（GPCR）。Lotta解释说：“大脑可以控制食欲、食物偏好，甚至身体活动的水平。因此，这些大脑表达的基因与体重指数相关这一事实非常令人感兴趣。”
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在这5个基因中，GPR75对防止肥胖的作用最大。事实上，至少有一个GPR75非活性拷贝的人比没有基因异常的人轻12磅，面临的肥胖风险低54%。而每3000人中就有一人被发现有这些保护性的“功能丧失突变”。
为了进一步探索GPR75在防止肥胖方面的作用，研究人员给那些被设计成缺少一个或两个GPR75基因拷贝的小鼠以及有两个正常功能拷贝的小鼠喂食高脂肪食物。正常小鼠（WT, Gpr75+/+）在14周内体重增加了一倍，只有一个GPR75功能拷贝的小鼠（HET, Gpr75+/-）体重减轻了25%，而两个GPR75基因拷贝都缺失的小鼠（KO, Gpr75-/-）体重减轻了44%。另外，在缺失一个或两个基因拷贝的小鼠中，葡萄糖耐量和胰岛素敏感性也得到了改善。
在高脂饮食（HFD）诱导肥胖的小鼠模型中，Gpr75的实验性缺失可防止体重增加及其相关的葡萄糖和胰岛素代谢异常。（来源：Science）
研究人员估计，大约有三分之一的获批药物靶向GPCRs，使得它们成为一类热门靶点。但是这些药物大约只渗透GPCR类别的15%，因为这类受体通常很难被药物靶向。
Regeneron将研究几种不同的靶向肥胖基因的方法，包括基因沉默药物、抗体和小分子。Lotta表示，这项工作可能需要几年时间，并将从更多旨在更好地了解该基因的临床前研究开始。他说：“我们需要了解这一通路是如何运作的，它对食欲、食物摄入、能量平衡和消耗有何影响。”
如果Regeneron成功地将一种抗肥胖药物推向市场，将提高其在代谢疾病中的地位。今年2月，该公司的Evkeeza获得了批准，Evkeeza是一种治疗超罕见疾病纯合型家族性高胆固醇血症的药物。现在，Regeneron正在努力扩大这种药物的市场，最近公布了治疗高甘油三酯血症的II期试验数据。
Regeneron的联合创始人兼首席科学官George Yancopoulos博士称新发现的GPR75变体为“基因超能力”。他说：“防止肥胖的基因突变的发现，将使我们能够通过指导在何处部署诸如基因编辑、基因沉默和病毒载体技术等前沿方法，来充分挖掘基因医学的潜力。”
参考资料：
1# Regeneron pinpoints gene variants that protect against obesity, launches search for new drugs（来源：FIERCE Biotech）
2# Parsa Akbari et al, Sequencing of 640,000 exomes identifies GPR75 variants associated with protection from obesity, Science (2021). DOI: 10.1126/science.abf8683
3# Giles S. H. Yeo et al, Finding genes that control body weight, Science (2021). DOI: 10.1126/science.abh3556