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EASL 2021:新型慢乙肝治愈策略—利用HBV Hijack RNA对感染细胞进行特异性杀伤

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临床肝胆病杂志v 2021-07-21 18:59
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前天提到Enochian Biosciences公司的Hijack RNA用于慢乙肝的临床试验获得了FDA的积极反馈,而这都是基于该公司此前在嵌合体小鼠上的试验取得令人振奋结果之上的(查看内容:)重点关注!Hijack RNA技术治疗乙肝临床试验已获FDA积极反馈,今天我们就来看看这小老鼠结果有多震撼!

尽管进行了有效的治疗和接种,但乙型肝炎病毒(HBV)感染仍然是导致全球慢性肝病和约90万人死亡的主要原因。因此,迫切需要一种有效的治疗策略。目前专注于减少HBV(CCC)DNA或阻断病毒复制的策略并不成功。

据此研究人员推测,通过“劫持”HBVpol诱导HBV感染的肝细胞凋亡或可以有效地根除感染。

在肝脏特异性甲状腺素结合球蛋白 (TBG) 启动子下表达非功能性、非编码 (nc) RNA (HBV Hijack RNA) 的独特专有载体构建体被包装在 AAV8 颗粒中。

HBV Hijack RNA是使用人caspase-9(CASP-9)cDNA负链和位于两侧的2个HBV epsilon信号(HBV pol特异性识别序列)组成。HBV pol/RT 识别 HBV Hijack RNA 并将其逆转录为双链 (ds) DNA,表达由强启动子驱动的 casp-9,以诱导细胞凋亡(图 3)。我们之前已经报道了验证我们提出的作用机制的体外和体内研究(图 4)

图3

图4

为了研究体内杀伤动力学,研究人员通过将生物发光标记的HBVpol表达的HepG2细胞(2x105细胞,在含50%Matrigel的0.1mL无血清培养基中)移植到裸鼠体内,建立了异种移植模型。一旦检测到异种移植成功,就用表达乙肝病毒Hijack RNA 的试验组AAV8 或表达GFP的对照组AAV8处理小鼠(图5)。

在笼侧观察小鼠一般健康状况的同时,每天通过活体成像系统(IVIS)测量肿瘤大小。在AAV治疗后第30天处死小鼠,用免疫组织化学方法检测其肝组织。同样的模型也用于剂量递增和毒性研究。

研究结果显示,在动力学研究中,生物发光测量显示,自AAV注射后2天开始,靶组织大小每天都在减小。在第8天,用测试载体处理的小鼠已经没有发现可见的信号。而对照组则观察到靶细胞的每日生长(图6)。

在试验载体处理的小鼠中没有观察到与健康相关的一般不良事件。

在试验载体处理的小鼠中没有观察到肝脏或治疗相关的毒性,在第30天之前没有观察到复发的异种移植生长。

综上研究发现,即在治疗后第30天,HBV Hijack RNA迅速清除小鼠体内的HBV靶细胞,没有复发或毒性。HBV Hijack RNA可能是治疗HBV感染的一种有前途的策略。

来源:肝脏时间(HeparSpace) 微信公众号

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