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研究显示:马西替尼治疗只需6天,就能减少99%的新冠病毒载量

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前瞻网 2021-07-21 16:07

目前,全球仍迫切需要治疗新冠感染的抗病毒药物。在一项最新成果中,研究人员筛选了一个包含1900种临床安全药物的库,用于对抗OC43(一种导致普通感冒的人类乙型冠状病毒),并评估了对抗SARS-CoV-2的顶级药物。

结果显示,20种药物在体外显著抑制了这两种病毒的复制。其中8种药物抑制SARS-CoV-2主要蛋白酶3CLpro的活性,其中药效最强的是口服一种常见的生物可利用酪氨酸激酶抑制剂——马西替尼(masitinib)。

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X射线晶体学和生物化学表明,马西替尼可作为3CLpro的潜在竞争性抑制剂。

感染新冠病毒的小鼠经马西替尼治疗后,肺部和鼻子中的病毒滴度降低了200倍,肺部炎症也减轻了。实验表明,马赛替尼治疗在第6天就降低了小鼠鼻子和肺部99%以上的病毒载量,并且肺部炎症也有所减轻。马西替尼体外实验中对所有被测的变异株也有效(B.1.1.7, B.1.351和P.1)。

病毒基因组进入宿主细胞质后,被翻译成大约30种蛋白质。其中16种最初被翻译成两个多聚蛋白,它们必须分裂成单个病毒蛋白才能继续感染。

cleavage是由两个病毒编码的蛋白酶:主要病毒蛋白酶被称为3CLpro,或非结构性蛋白5 (nsp5)。第二个蛋白酶称为PLpro蛋白酶(papain-like protease)。

虽然有几种疫苗获得了世界各地卫生当局的紧急使用授权(EUA)并正在部署,但实现全球人口广泛接种疫苗还需要很长时间,而且仍有可能出现使疫苗无效的病毒逃逸突变体。

因此,继续需要新的新冠治疗选择,以及可用于对抗未来新出现病毒的广谱抗病毒药物。比如,瑞德西韦是一种RNA聚合酶抑制剂,可缩短COVID-19住院时间,但在一项针对住院患者的大型临床试验中却最终失败,其疗效尚不清楚。

药物再利用筛选,已被用于识别具有潜在抗新冠病毒特性的对人安全的药物。具有有效剂量、治疗时间、副作用和毒性信息的现有临床数据的重新利用药物,可以迅速转化为患者的治疗。

在上述研究中,研究人员们筛选了1900种临床使用药物库,这些药物或已批准用于人类,或在人类中有广泛的安全数据(2或3期临床试验),用于OC43抑制A549细胞感染的能力。他们重复了两次筛选,确定了108种显著降低OC43感染的药物。为了进一步验证,他们查看了前35名,选择了一种以不同配方进行测试的药物(如环碳酸红霉素和酯红霉素),并排除了那些已经对新冠肺炎进行了评估并发现无效的药物(如氯喹)或因毒性而停用的药物(如美索里达嗪)。

该研究由芝加哥大学等机构的研究人员发表在《科学》(Science) 杂志上,题为“Masitinib is a broad coronavirus 3CL inhibitor that blocks replication of SARS-CoV-2”。

译/前瞻经济学人APP资讯组

论文链接:https://science.sciencemag.org/content/early/2021/07/19/science.abg5827

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