撰文 | 英成
责编 | 翊竑
在阿尔茨海默症患者的脑内微环境中，脑细胞和神经元细胞之间的突触会发生连接丧失，从而产生认知能力下降等神经性退行性病变。通常认为，β淀粉样蛋白和tau蛋白的异常沉积是阿尔茨海默症的标志之一。然而，当前仍有诸多重要科学问题亟待解决，如小胶质细胞能否清除β淀粉样蛋白以维系神经系统的稳态、小胶质细胞的功能如何被调控等【1】。揭示阿尔茨海默症微环境内的不同细胞群体的相互作用【2】，并针对此设计新型靶向药物，可能为改善阿尔茨海默症患者的临床结局提供线索。
2021年7月14日，来自美国麻省总医院/哈佛医学院的Filip K. Swirski研究组和Rudolph E. Tanzi研究组在Nature上发表题为Astrocytic interleukin-3 programs microglia and limits Alzheimer's disease的研究论文，发现星形胶质细胞能够产生IL-3而促进小胶质细胞重编程，从而驱使其清除β淀粉样蛋白的沉积，以干预阿尔茨海默症的疾病进展。
在这项研究中，作者首先比较了野生型和IL-3缺陷型（Il3-/-）小鼠的大脑，发现IL-3 缺失鼠在血脑屏障通透性、神经生成、神经元死亡、小胶质细胞激活和增殖等方面无显著差异。作者进一步将IL-3 缺失鼠与5xFAD鼠（阿尔茨海默症模型鼠）交配得到Il3-/- 5XFAD鼠，以测试 IL-3 在阿尔茨海默症中的功能，发现Il3-/- 5XFAD鼠显著增加了β淀粉样蛋白的聚集程度和斑块大小，并与记忆力下降有关。作者发现，IL-3 的脑脊液浓度约是血浆中的四倍，表明IL-3 可能在大脑中局部产生。脑组织的流式细胞实验表明，约 4% 的星形胶质细胞产生IL-3。因此，为了确定IL-3产生的机制，研究者观察到5xFAD小鼠的IL-3Rα+小胶质细胞约占20%-50%，而野生型小鼠的IL-3Rα+小胶质细胞仅占8%。此外，5xFAD鼠中的IL-3Rα 增强仅在小胶质细胞中发生，表明小胶质细胞在阿尔茨海默症状态下能够特异高表达IL-3Rα以对IL-3产生反应。RNA-seq和单细胞RNA-seq进一步阐明了IL-3Rα+小胶质细胞的特征和表型。
有趣的是，研究者定量了阿尔茨海默症患者临床样本中的IL-3信号强度。在阿尔茨海默症患者队列和对照队列的额叶皮层尸检样本中，IL-3 与星形胶质细胞展现出了强共定位信号。小胶质细胞IL-3Rα的染色表明，其具有球状和变形虫形态学特征，暗示小胶质细胞处于激活状态。同时，在阿尔茨海默症患者的大脑，IL3RA的表达约增加三倍，且与疾病持续时间、β淀粉样蛋白水平呈显著正相关，表明IL-3在阿尔茨海默症中具有重要临床价值。
为了精确捕获IL-3对小胶质细胞状态的影响，作者利用RNA-seq比较了Il3-/- 5XFAD小鼠和5XFAD小鼠的小胶质细胞转录组。有趣的是，IL-3缺失与APOE降低、免疫应答等密切相关。从形态学角度出发，IL-3缺失的小胶质细胞呈现出伸长的分枝形态，表明其可能更稳定或处于静止状态。在β淀粉样蛋白周围，IL-3缺失组的小胶质细胞密度更均匀，且扩散速率更低。这些结果表明 IL-3 在激发小胶质细胞免疫激活、分布、聚集等方面具有特殊作用，且在人类体外模型中结果一致。
最后，作者建立了星形胶质细胞特异Il3敲除模型，并持续利用tamoxifen阻断IL-3的产生。重要的是，星形胶质细胞来源的 IL-3 的缺失导致β淀粉样蛋白沉积增加，其周围的小胶质细胞聚集程度亦呈现出一定程度降低。在小胶质细胞特异IL-3Rα缺失模型中，β淀粉样蛋白沉积显著更高。研究者将rIL-3注射到5xFAD小鼠的皮层中，小胶质细胞得到了广泛招募并围绕在β淀粉样蛋白沉积周围。连续的rIL-3侧脑室注射（28 天）显著减少了β淀粉样蛋白负荷。这些结果证实了IL-3 介导的星形胶质细胞/小胶质细胞的相互作用是小胶质细胞重编程的关键调节因子，可用于阻断阿尔茨海默症的进展。
综上，星形胶质细胞会通过IL-3驱使小胶质细胞重编程，以清除β淀粉样蛋白沉积。该发现表明，阿尔茨海默症微环境中特定细胞的交叉对话可能扮演至关重要的作用，未来利用单细胞测序、空间转录组测序等方法可系统捕获阿尔茨海默症微环境的相互作用谱，有望为筛选抗阿尔茨海默症的新型药物提供全新视角。
视频. IL-3缺失的阿尔茨海默症模型鼠的β淀粉样蛋白和小胶质细胞的皮层三维共聚焦成像。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03734-6
参考文献
[1] Vainchtein ID, Molofsky AV. Astrocytes and Microglia: In Sickness and in Health. Trends Neurosci. 2020 Mar;43(3):144-154. doi: 10.1016/j.tins.2020.01.003. Epub 2020 Feb 7. PMID: 32044129; PMCID: PMC7472912.
[2] Castellani G, Schwartz M. Immunological Features of Non-neuronal Brain Cells: Implications for Alzheimer's Disease Immunotherapy. Trends Immunol. 2020 Sep;41(9):794-804. doi: 10.1016/j.it.2020.07.005. Epub 2020 Aug 13. PMID: 32800704.