新冠发生后，许多朋友和全国大众一样，都真心喜欢上了华山医院感染科的张文宏主任。因为他能用大众的话，说专业的事，说城市管理的事。在这一年里#张文宏说，已成了老百姓和专家们共同关心的热点。
作为张文宏的同事和朋友，我认为张文宏之所以被大众喜爱，还有两个重要的原因，一是，为人真诚坦荡，二是，有超强的专业自信。张文宏是我们复旦医学院的大内科主任，由他领衔的华山感染科在全国临床专业排名评比中，历年来名列第一。他师承的翁心华教授是国内外著名感染病学家，他本人在病原体 mNGS 全谱扫描技术的转化医学研究领域，做出了卓越的贡献。
本文介绍病原体 mNGS 全谱扫描技术，以及张文宏主任在这个领域做出的主要贡献。
图右一为陈力教授，右二为张文宏主任，左一为李永军博士
01｜什么是病原体 mNGS 全谱扫描技术？
简单的说，这个技术，是病原体研究领域的第一大杀器。有了这个技术，可以通过阅读样本中存在的所有核酸序列，找出已知病原体，发现未知的新发病原体。
利用这个技术，我国科学家快速找到了新冠病毒。2019 年年底，武汉的几家医院同时收治了多位不明病因的肺炎病人，医生取样后，分送了不同的机构检测。在12 月 23 号左右，来自不同单位的 mNGS 病原体全谱扫描结果得出了相似的结论：第一，病原体是个新病毒；第二，这个病毒的核酸序列与 Sars 病毒高度同源。正是病原体 mNGS 全谱扫描技术的临床应用，让我国只用了15天的时间，就向全球通报并分享了新病毒的核酸序列，为全球的防疫抗疫争取了宝贵的时间。
在此之前，全球新发病毒从取样到序列的最快速度，是28 天。
02｜病原体 mNGS 全谱扫描技术成型的节点
mNGS，是 mega next generation sequencing 的英文简称，中文是下一代宏基因组测序技术。所以，这个技术的起点，是 DNA 测序技术。
1. 第一次 DNA 测序。
DNA 测序技术最早的论文，发表于 1971 年。文章的通讯作者，是留美华裔科学家吴瑞。他和同事测出了第一个 DNA 片段，片段的长度，是 12 个碱基。
吴瑞先生的父亲，是我国生物化学的奠基人吴宪先生。在上世纪 80 年代初，吴瑞先生倡议发起了中美生化联合教育项目 (China-United States Biochemistry Education Association,CUSBEA)。CUSBEA 项目，共办了8 期，前后派送了 422 位学子到美国学习和深造。笔者也是这个项目的受惠者之一。所以，在查到吴瑞先生是DNA 测序技术的先驱时，感慨万分。
在第一个小片段被测序之后，DNA 测序技术走过了很多代。从小片段，到单基因，到全基因组，到宏基因组。从 12 个碱基，到了 12 个 G（百亿）。
2. 促成病原体 mNGS 成型的第二节点，是第一个实用病例的报导。
病原体 mNGS 全谱扫描技术临床应用的第一个突破口，发生在 2014 年。这一年，美国加州大学旧金山分校的 Charles Chou 教授，发表了第一个 mNGS 临床成功的例子。文章发表后，立刻引起了同行高度的关注。
文章引起关注的原因，是这项研究打破了传统的科赫法则。科赫法则要求病原体的分离 / 接种 / 再分离， 利用病原体 mNGS 技术，医生可以利用全病原体序列扫描，发现可能的病原体，为临床医生提供治疗的方案。Chou 博士对一位未知病原体感染男孩的采样进行了分析，在样本中，发现了钩端螺旋体的DNA，经治后，男孩康复。
3. 病原体 mNGS 全谱扫描技术的第三个节点，是全面系统的转化医学研究。通过对现有技术的比较，发现技术的适用范围，改进取样、操作和分析的流程，并标准化。
这里，要说明两个点。第一，转化医学的研究是否有必要？第二，谁是主导这项转化研究的最佳人选，为什么？
首先，第一例只是发生，发生离成熟还有很长的一段路要走。所以，这项转化医学研究是必不可少的。主要原因，是在这个方向上，我们没有先例可以参考。有些朋友不同意这个说法，说单抗药在中国上市，直接就上了临床，临床才是硬道理。但是单抗药在申报时是有海外先例的。而病原体 mNGS 是个诊断方法，尚无先例可循，只有通过转化研究才能发现技术的潜力及规范。
第二，我认为张文宏是这项转化研究的不二人选。因为华山排名第一，所以华山解决不了的问题，一定是临床面临的真问题。其次华山感染在翁心华先生任主任时，就有汇编疑难杂症的传统。幸运的是华大基因的汪健老师及华山的张文宏主任，都同意我这个分析，2016 年 11月，华山与华大合作正式启动了病原体 mNGS 全谱扫描的转化医学研究。在三年的时间里分析了上千例的临床案例，发现了包括人眼部猪伪狂犬病毒感染，非洲利什曼原虫感染等多种罕见感染。
在这 3 年中，我国科学家在这一领域发表的论文是全球的 1/3。张文宏团队的文章，占了其中的 1/3。
最为可喜的是，近日由张文宏教授为唯一通讯作者的《中国宏基因组学第二代测序技术检测感染病原体的临床应用专家共识》已在《中华传染病》发表。共识规范了 mNGS 的应用范围及操作规范，是病原体 mNGS 全谱扫描技术从诞生走向成熟的里程碑。
03｜下一个里程碑是什么？
是全球第一张病原体 mNGS 的临床批文。中国在病原体 mNGS 的临床研究上已经走在了世界的前沿。能否更进一步，是对官产学研的一个新的综合考验。
在批文之后，是惠及大众的可及性。
我个人以为，病原体mNGS全谱扫描技术的发展，已走过了半个世纪。从 1971 年吴瑞的 DNA 测序开始，到 2014 年，是第一阶段。从 2014 年 Charles Chou 的第一个病例，到 2016 年开始的系统化的转化医学研究，是第二阶段。从 2016 年到 2019 年的转化医学研究，是第三阶段。在第三阶段中，张文宏主任发挥了不可替代的重要作用。之后还有两个阶段要走。
老子说，道生一，一生二，二生三，三生无穷。在病原体 mNGS 全谱扫描这个技术上，道是 1971 年吴瑞的测序，一是 2014 年 Charles Chou 的病例，二是张文宏领衔的转化医学研究。三和无穷还在期待中。
（陈力，复旦微生物专业 84 届本科，CUSBEA8 期。复旦大学上海医学院教授。）
来源：糖的交响曲
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