作者：医者仁心
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表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）与血管靶向药物的联合是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的常见治疗策略，可以延长患者耐药。但是，EGFR-TKI与多靶点抗血管生成药物治疗的联合研究并不充分。近期，JTO杂志在线发表了吉非替尼联合阿帕替尼的III期临床研究。
研究背景：
一代EGFR-TKI是携带EGFR敏感突变NSCLC患者的标准一线治疗，中位无进展生存期（PFS）为10~12个月。尽管三代药物一线应用可以带来更好的PFS，但患者疾病进展后无标准的靶向治疗，因此，延缓一线耐药的出现，是目前转化医学领域研究的热点。
针对EGFR和VEGF的双重阻断可以给患者带来进一步的获益，包括JO25567、NEJ-026等研究发现，在标准EGFR-TKI治疗的基础上联合抗血管生成治疗，可以给患者带来PFS的获益。阿帕替尼是一款针对VEGFR2的血管靶向药物，在胃癌、卵巢癌和肝癌中均显示了一定的抗肿瘤活性。在一项多中心、II期临床研究中，阿帕替尼二线及以后治疗晚期NSCLC患者具有一定的疗效。体外研究发现，吉非替尼联合阿帕替尼可提高抗肿瘤活性。我们前期的一项队列研究也发现，阿帕替尼联合吉非替尼一线治疗EGFR突变的NSCLC患者具有协同效应。因此我们开展了这项III期临床研究。
研究方法：
这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，共在中国30家研究中心进行。研究纳入组织病理学或细胞病理学确认的IIIb/IV期NSCLC患者，年龄18~75周岁。患者携带19del或21L858R突变，且既往未接受过化疗及靶向治疗，PS评分0~1分，有症状的脑转移患者不允许入组。符合入组标准的患者按照1:1随机接受阿帕替尼500mg联合吉非替尼250mg(联合治疗组)或安慰剂联合吉非替尼250mg(单药治疗组)。研究基于突变类型、性别以及PS评分进行分层。治疗应当持续进行，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应或患者撤销知情同意。本研究的主要终点为独立评审委员会评估的PFS，次要研究终点为研究者评估的PFS、总生存期（OS）及客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）等。
研究结果：
从2017年8月至2018年12月，共计313例患者接受随机化。联合治疗组合单药治疗组分别入组157例和156例患者，全组中位随访时间15.8个月。联合治疗组和单药治疗组分别有27.4%和21.8%的患者在数据分析时仍然接受治疗。
疗效：联合治疗组和单药治疗组两中位PFS分别为13.7个月和10.2个月，HR=0.71；两组12个月PFS率分别为53.4%和35.6%。研究者评估的PFS与此相似，HR=0.71。
图1 两组患者的PFS
亚组分析显示，多数患者都可以从联合治疗中获益，携带19del和21L858R突变的患者，HR值分别为0.67 (95% CI, 0.45-0.99)和0.72 (95% CI, 0.48-1.09)(图2)。
图2 PFS的亚组分析
数据分析时，联合治疗组和单药治疗组分别有68.8%和72.4%的患者数据截尾，中位OS均不成熟，HR=1.10。两组ORR分别为77.1%和73.7，DCR分别为84.7%和87.8%。
安全性：阿帕替尼和安慰剂的相对暴露强度分别为86%±15%，98%±5%，吉非替尼的暴露强度分别为98±4%和99%±2%。联合治疗组和单药治疗组分别有98.7%和98.1%的患者出现任何级别的治疗相关不良反应。其中3级及以上不良反应发生率分别为84.1%和37.7%。联合治疗组最常见的3级及以上治疗相关不良反应分别为高血压(46.5%)和蛋白尿(17.8%)；单药治疗组最常见的3级及以上不良反应分别为谷丙转氨酶升高(10.4%)和谷草转氨酶升高(3.2%)，两组分别有48.4%和4.5%的患者出现剂量下降，并分别有29.3%和4.5%的患者永久性终止治疗。
伴随研究：联合治疗组和单药治疗组分别有46.5%和46.8%的患者基线基于NGS检测结果发现TP53突变。事后分析发现，携带TP53突变的患者，两组PFS 的HR=0.56；疾病进展后，联合治疗组和单药治疗组分别有43.7%和41.4%的患者基于外周血数据进行了T790M突变检测，两组分别有37.8%和37.0%的患者携带T790M突变。
研究结论：
阿帕替尼联合吉非替尼一线治疗携带EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者相较于吉非替尼单药可以带来PFS的获益，但这一联合方式可带来更多的不良反应，不过并不明显的影响生活质量。
参考文献：
Zhao H et al. J Thorac Oncol. 2021 May 22:S1556-0864(21)02177-8.
DOI：10.1016/j.jtho.2021.05.006.