打开

《自然》:细思极恐!科学家首次发现,携带特定基因突变的个体,视网膜神经元被光激活后,可促进视神经胶质瘤的发生丨科学大发现

subtitle
奇点网 2021-06-22 20:34
打开网易新闻 查看更多图片

神经元与肿瘤的相互作用是目前研究的热点,特别是神经元在某些场景下可促进肿瘤的发生与发展[1, 2],但有关神经元活动是否参与以及如何参与肿瘤的发生发展仍不十分明确。

近日,来自斯坦福大学的David H. Gutmann教授和Michelle Monje教授领衔的研究团队在《自然》杂志发表重要研究成果,他们首次发现Nf1基因突变后,视网膜神经元被光照激活后,可促进视神经胶质瘤的发生发展[3]。

这意味着,对于携带Nf1基因突变的人来说,照进眼睛里的每一束光,可能都潜藏着启动脑肿瘤发生的风险

这项研究成果拓展了科学家对于神经元与肿瘤互作的认知,是神经元活动参与肿瘤进程的里程碑式研究,为相关肿瘤的治疗提供了新的策略。

光照促进肿瘤发生的机制

神经纤维瘤病I型(NF1)是一种常染色体显性遗传病,由位于17号染色体的Nf1基因突变导致。

NF1患者往往易患各种肿瘤,尤其是神经系统肿瘤[4],约15%到20%的患者在生命早期就会出现视神经胶质瘤(OPG)。而视神经的主要功能是传导视网膜感光细胞的电化学信号至视皮层,这提示视网膜神经元的活动可能在视神经胶质瘤的发生发展中起到一定作用

研究人员首先通过光遗传学技术刺激Nf1突变所致OPG小鼠模型(Nf1OPG)的视网膜神经节细胞,从而激活视网膜神经节细胞。

结果显示,与未进行光刺激的小鼠相比,光刺激小鼠的OPG肿瘤体积明显更大,这表明神经元活动可促进OPG生长

光刺激组小鼠(Stimulated)与未进行光刺激组小鼠(Unstimulated)OPG肿瘤体积

紧接着研究人员探究了生理视觉刺激能否促进OPG的发生与发展。他们在Nf1OPG小鼠9-16周龄时(该小鼠模型约在第9周开始形成OPG)将它们放在暗环境下饲养。

神奇的事发生了,7只小鼠仅有1只长出OPG(本该全部长出OPG的),而在正常光照条件下饲养的11只Nf1OPG小鼠在16周龄时全都长出OPG

这显然表明:视觉刺激促进OPG形成

然后研究人员把暗饲养的时间节点提前到6周龄(即在Nf1OPG小鼠还未形成OPG时),一直在黑暗环境饲养到24周龄。结果该组全部6只Nf1OPG小鼠均未长出OPG

进一步的研究表明,在肿瘤长出来后再进行暗饲养,竟然可以显著抑制肿瘤生长(12-16周龄),在暗饲养后,该组9只Nf1OPG小鼠仅观察到有2只还长有明显的OPG(其余小鼠肿瘤明显缩小)。

各组小鼠不同环境饲养后视神经体积与Ki67+细胞百分比比较

那神经元活动是如何影响肿瘤发生的呢?

之前的高级别胶质瘤与神经活动关系的研究提示,神经元活动可促进脑源性神经营养因子(BDNF)和突触粘附蛋白NLGN3的旁分泌,且NLGN3的分泌是高级别胶质瘤进展所必须的[5]。

为了验证神经元活动能否在Nf1OPG小鼠中促进这两种蛋白的分泌,研究人员使用光遗传学技术刺激Nf1OPG小鼠视网膜和视神经的外植体,发现这两种蛋白在神经元活动增加后分泌确有增加。而且,视神经胶质瘤细胞体外培养也显示这两种蛋白均可促进低级别胶质瘤的增殖

但是在Nf1OPG小鼠6到16周龄时使用BDNF抑制剂不能阻止OPG的发生,因此研究人员把实验重心放在了NLGN3。

他们首先在体内实验中明确了在Nf1OPG小鼠的Nlgn3基因表达确有增加。他们还在人类肿瘤样本的RNA测序数据中发现:与非肿瘤性脑组织相比,Nf1相关和散发性毛细胞性星形胶质细胞瘤中Nlgn3的转录水平都有增加。

接着研究人员构建了Nf1OPGNlgn3KO小鼠,在16周龄时,8只Nf1OPGNlgn3KO小鼠仅2只长了小的OPG,而对照组7只Nf1OPG小鼠均长有肿瘤。这些结果都提示NLGL3能促进OPG形成

构建Nf1OPGNlgn3KO小鼠,各组小鼠视神经体积比较

以上实验证明:Nf1OPG小鼠的神经元活动可通过增加NLGN3蛋白分泌,来促进肿瘤生长。那Nf1突变又在其中扮演了怎样的角色?

为了验证Nf1突变能否调节NLGN3的分泌,研究人员又检测了NF1+/+和NF1+/−小鼠视网膜和视神经外植体中NLGN3的分泌。

对于每只光遗传学改造的Nf1OPG小鼠,一只眼睛不进行光刺激(黑暗和河豚毒素玻璃体注射抑制神经元活动),另一只眼睛行光刺激诱发神经元活动。

在Nf1+/+小鼠的视网膜和视神经外植体中,NLGN3在非刺激和刺激条件下的分泌没有差异。相比之下,Nf1+/−小鼠的视网膜和视神经外植体在光刺激后NLGN3分泌显著增加

研究人员进一步在体内验证了Nf1突变可增加神经元活动调节的NLGN3分泌,结果与体外实验一致,在黑暗或规则光周期饲养的Nf1+/+小鼠的视神经以及暗饲养Nf1+/−小鼠的视神经中,NLGN3分泌水平相似

然而,与那些在黑暗中饲养的Nf1+/−小鼠相比,在有规律的光周期中饲养的Nf1+/−小鼠的视神经中NLGN3分泌水平明显增加。因此,Nf1突变异常地增加了视神经中神经元活动调节的NLGN3的分泌

Nf1+/+小鼠以及Nf1+/−小鼠不同环境饲养后NLGN3表达比较

由于NLGN3的分泌主要受到ADAM10蛋白酶的调节,因此研究人员又使用ADAM10抑制剂GI254023X处理Nf1+/−小鼠,确实也能够抑制视神经中NLGN3的分泌。

此外,相比于Nf1+/+小鼠, Nf1+/−小鼠视网膜和视神经外植体受光刺激后ADAM10表达增加,即Nf1突变后神经元活动能够增加ADAM10的表达,从而使NLGN3分泌增加

考虑到临床转化的潜力,研究人员测试了GI254023X(ADAM10抑制剂)阻断NLGN3分泌,能否模拟Nlgn3基因缺失或暗饲养的效果而起到抑瘤的效果。

结果发现,用GI254023X处理的Nf1OPG小鼠(6-16周龄)的视神经体积和胶质细胞增殖与野生型小鼠没有区别。此外,接受GI254023X治疗的8只Nf1OPG小鼠(12-16周龄,这段时间Nf1-OPGs已经形成)中,只有3只最后发现有小的OPG,这突显了在Nf1OPG小鼠中将ADAM10作为治疗靶点的潜力。

GI254023X(ADAM10抑制剂)可起到抑瘤的效果

综上所述,神经元活动调节的NLGN3分泌,在Nf1OPG小鼠肿瘤的形成和维持中起重要作用,这可能是一个有希望的治疗靶点。

总的来说,本文研究了癌症易感性(胚系Nf1突变)与神经元活动协同作用,通过调控ADAM10-NLGN3轴促进肿瘤的启动与发展,第一次证明了环境光刺激后诱发的神经元活动可促进了肿瘤的形成,为NF1儿童视神经胶质瘤的治疗提供了新的策略

参考文献

1. Zahalka AH, Frenette PS: Nerves in cancer. Nat Rev Cancer 2020, 20(3):143-157.

2. Monje M, Borniger JC, D'Silva NJ, Deneen B, Dirks PB, Fattahi F, Frenette PS, Garzia L, Gutmann DH, Hanahan D et al: Roadmap for the Emerging Field of Cancer Neuroscience. Cell 2020, 181(2):219-222.

3. Pan Y, Hysinger JD, Barron T, Schindler NF, Cobb O, Guo X, Yalcin B, Anastasaki C, Mulinyawe SB, Ponnuswami A et al: NF1 mutation drives neuronal activity-dependent initiation of optic glioma. Nature 2021.

4. Listernick R, Louis DN, Packer RJ, Gutmann DH: Optic pathway gliomas in children with neurofibromatosis 1: consensus statement from the NF1 Optic Pathway Glioma Task Force. Ann Neurol 1997, 41(2):143-149.

5. Venkatesh HS, Johung TB, Caretti V, Noll A, Tang Y, Nagaraja S, Gibson EM, Mount CW, Polepalli J, Mitra SS et al: Neuronal Activity Promotes Glioma Growth through Neuroligin-3 Secretion. Cell 2015, 161(4):803-816.


责任编辑丨BioTalker

特别声明:本文为网易自媒体平台“网易号”作者上传并发布,仅代表该作者观点。网易仅提供信息发布平台。
84赞
大家都在看打开应用 查看全部
网易热搜每30分钟更新
打开应用 查看全部
打开