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基于mRNA的新冠疫苗在预防COVID-19的临床试验中展现出接近95%的防护效力，并且已经在全球被上亿人使用。mRNA技术在新冠疫苗开发方面的成功也让人们对基于mRNA的疗法开发充满了兴趣。近日，BioNTech公司首席执行官Uğur Şahin博士在Nature Reviews Drug Discovery上发表的一篇访谈中表示，新冠疫苗的成功给拓展mRNA在癌症疫苗和其它治疗模式方面的应用提供了良机，下面我们来看一看BioNTech在mRNA疫苗和疗法方面的研发策略。
▲BioNTech公司首席执行官Uğur Şahin博士（图片来源：BioNTech公司官网）
mRNA激发的免疫原性是药物开发面对的重大挑战
Şahin博士指出，解决mRNA及其载体激发的免疫原性是mRNA疫苗和疗法开发需要解决的最大挑战之一。mRNA进入人体后会被人体的免疫系统识别为外来物质，从而激发针对它们的免疫反应。这种免疫反应可能导致mRNA还没来得及起作用就被免疫系统销毁了。BioNTech公司的高级副总裁Katalin Karikó博士在mRNA疗法开发领域的突出贡献之一就是发现通过在合成mRNA的原料中加入假尿苷，显著降低了mRNA刺激免疫系统的能力。
不过Şahin博士表示，即便如此，如果需要将高剂量的mRNA药物反复注射到患者体内几个月甚至几年来维持蛋白的表达水平，对mRNA或脂质纳米颗粒本身的免疫原性仍然是需要解决的问题。在访谈中，他个人认为，目前的技术还未达到能够支持大剂量持续给药的目标。BioNTech和业界其他公司也在努力解决这个问题。
然而，mRNA技术的进步让只需递送少数几次就能够产生效果的mRNA产品开发成为可能。这一领域远远不只局限于预防传染病的mRNA疫苗。
肿瘤疫苗的研发方向
在因为与辉瑞联合开发新冠疫苗被人们熟知之前，BioNTech一直在专注于癌症疫苗的开发。癌症疫苗的作用机理是通过向患者体内引入肿瘤中表达的抗原，激发人体的免疫反应，从而增强免疫系统杀伤肿瘤的能力。目前该公司在癌症疫苗的开发方面主要有两个策略，一个策略是靶向癌症患者共享的肿瘤抗原，另一个方向是靶向每位癌症患者体内独有的新抗原（neoantigen）。
BioNTech靶向共享抗原的mRNA癌症疫苗平台称为FixVac。它利用mRNA编码不同患者的肿瘤中均高度表达的抗原蛋白，可以同时引入多个共享抗原刺激患者的免疫反应。
▲FixVac通过表达肿瘤中的共享抗原刺激抗癌免疫反应（图片来源：参考资料[3]）
Şahin博士在访谈中指出，表达共享抗原的癌症疫苗与免疫检查点抑制剂联用，可能产生更好的效果。因为免疫检查点抑制剂主要激活的是针对肿瘤新抗原的T细胞的免疫反应，而癌症疫苗能够帮助产生针对共享抗原的T细胞，这些T细胞在接受免疫检查点抑制剂的刺激后能够进一步增强它们的抗癌活性。
该公司名为BNT111的FixVac在研疗法已经在接受过免疫检查点抑制剂治疗的黑色素瘤患者中表现出可喜的安全性和抗癌活性。6月18日，该公司宣布，BNT111已经完成2期临床试验的首例患者给药，与抗PD-1抗体Libtayo联用，治疗对抗PD-1抗体产生耐药性或接受治疗后复发的无法切除III或IV期黑色素瘤患者。
该公司靶向新抗原的mRNA癌症疫苗称为iNeST。这种“量身定制”的疫苗可以利用mRNA编码患者肿瘤中表达的20个新抗原。Şahin博士在访谈中指出，这类疫苗很适合在早期癌症患者中，作为新辅助疗法或辅助疗法使用。结直肠癌就是个很好的例子，因为这类癌症患者中几乎没有共享肿瘤抗原，而且肿瘤的基因突变负荷较低，导致它们对免疫检查点抑制的应答不佳。基于mRNA的肿瘤疫苗可以在这种情况下发挥作用。
▲iNeST癌症疫苗简介（图片来源：参考资料[3]）
在今年AACR年会上公布的数据显示，该公司与罗氏（Roche）合作开发的iNeST疫苗BNT122（RO7198457），在86%的局部晚期或转移性实体瘤患者中激发新抗原特异性T细胞反应（n=31）。在接受至少一次肿瘤评估的26名患者中，一名携带肝转移瘤的胃癌患者获得确认完全缓解，有12名患者疾病稳定。这些患者平均接受过5种前期疗法，大部分患者的肿瘤PD-L1表达水平低。
BNT122已经进入2期临床试验阶段，与抗PD-1抗体pembrolizumab联用一线治疗晚期黑色素瘤患者。
其他类型的疗法开发
该公司开发的CARVac是一种独特的CAR-T细胞扩增mRNA疫苗。CAR-T疗法已经在治疗血液癌症方面取得良好的效果，然而在治疗实体瘤方面疗效仍然不能令人满意。CARVac的设计是利用mRNA编码CAR-T细胞靶向的抗原，这种mRNA疫苗能够有选择性地导致淋巴结中的抗原呈递细胞表达CAR-T细胞靶向的抗原，从而激发CAR-T细胞的扩增。
▲通过重复CARVac给药来调节CAR-T细胞的扩增（图片来源：参考资料[3]）
一次性输注高剂量的CAR-T细胞虽然可能产生高水平的抗癌活性，但是也可能产生较强的毒副作用。同时CAR-T细胞的过度激活也可能加快T细胞的耗竭。CARVac的设想是首先输注低剂量的CAR-T细胞，然后用多次CARVac给药来提高CAR-T细胞的数目、持久性和活性。它在小鼠晚期肿瘤实验模型中已经显示出消灭肿瘤的效果。
BioNTech公司也在探索利用mRNA表达治疗性重组蛋白。Şahin博士在访谈中表示，mRNA的优势在于可能帮助改善重组蛋白疗法的药代动力学特性。例如，该公司开发的BNT151是一款编码IL-2的mRNA。它可能只需要每隔3周给药一次，而不是像IL-2蛋白疗法那样需要每天给药。
▲BNT151简介（图片来源：参考资料[3]）
回到传染病mRNA疫苗，Şahin博士表示，新冠疫苗的成功拓展了该公司对其它传染病疫苗的开发。该公司目前在研发新一代mRNA技术，包括自我扩增（self-amplifying）mRNA和反式扩增mRNA（trans-amplifying，指的是一个mRNA携带编码抗原的序列，而第二个mRNA携带帮助第一个mRNA复制的序列）。
Şahin博士说，目前对mRNA技术的关注让他想起了DNA克隆技术刚出现的时候，它导致了上百家公司的诞生。如今这些公司已经不再是专注于重组蛋白的公司，为生物医药的发展起到了综合性的重要作用。随着RNA技术的不断进步，整个生物医药领域都将从中获益。
参考资料：
[1] COVID-19 vaccine success enables a bolder vision for mRNA cancer vaccines, says BioNTech CEO. Retrieved June 20, 2021, from https://www.nature.com/articles/d41573-021-00110-x
[2] BioNTech Announces First Patient Dosed in Phase 2 Clinical Trial of mRNA-based BNT111 in Patients with Advanced Melanoma. Retrieved June 20, 2021, from https://investors.biontech.de/news-releases/news-release-details/biontech-announces-first-patient-dosed-phase-2-clinical-trial
[3] Next Generation Immunotherapy. Retrieved June 20, 2021, from https://investors.biontech.de/system/files-encrypted/nasdaq_kms/assets/2021/06/09/8-47-54/BioNTech%20Corporate%20Presentation%20June%201%202021%20vF.pdf
注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。