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【Science子刊】人类细胞竟可将RNA序列写入DNA!长期以来的生物学教条被挑战!

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转化医学网 2021-06-19 14:11
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作者:Catalina

导言:美国托马斯杰斐逊大学和南加州大学的研究人员发现人类的DNA聚合酶 θ(Polθ)能够高效地将 RNA 片段写回DNA ,这将挑战生物学的核心教条,并可能对生物学的许多领域产生广泛影响。

中心法则,又称分子生物学的中心教条。是指遗传信息从DNA传递给RNA,再从RNA传递给蛋白质,即完成遗传信息的转录和翻译的过程。也可以从DNA传递给DNA,即完成DNA的复制过程。这是所有有细胞结构的生物所遵循的法则。

现在,有研究人员提供了一个证据,证明RNA片段可以被写回DNA,这可能挑战生物学的核心教条,并可能对生物学的许多领域产生广泛影响。

他们是美国托马斯杰斐逊大学和南加州大学的研究人员,结果发表在《Science Advances》,题为“Polθ reverse transcribes RNA and promotes RNA-templated DNA repair”。他们发现,人类的DNA聚合酶 θ(Polθ)具有逆转录酶活性,能够高效地将 RNA 片段写回DNA。

在哺乳动物细胞中的14种DNA聚合酶中,只有3种酶承担了复制整个基因组、为细胞分裂做准备的大部分工作。剩下的11个主要参与检测和修复DNA链的断裂或错误。

其中,Polθ可以修复DNA——对DNA损伤进行易位合成(TLS),但容易出错,会产生许多错误或突变,并且包含一个不活跃的校对域。Polθ 在大多数组织中不表达,但在许多癌细胞中高表达,与较差的临床预后相对应。此外,Polθ 促使对基因毒性癌症疗法的抵抗力,并促进DNA损伤反应途径的缺陷细胞的存活。

在一系列实验中,研究人员测试了Polθ对抗来自 HIV 的逆转录酶。HIV 的逆转录酶,可以像 Polθ 一样作为 DNA 聚合酶,但它也可以结合 RNA 并将其变回 DNA 链中,也就是逆转录病毒中的逆转录过程。

他们表明,聚合酶 Polθ 能够将 RNA 信息转化为 DNA,它的作用与 HIV 逆转录酶一样,而且它实际上比将 DNA 复制到 DNA 时做得更好。与将 DNA 复制到 DNA 中相比,使用 RNA 模板编写新的 DNA 信息时,聚合酶 Polθ更有效并且引入的错误更少,这表明该功能可能是其在细胞中的主要目的。

图:Polθ 表现出逆转录酶活性

此外,研究人员还假设Polθ 在DNA修复过程中,能耐受模板核糖核苷酸,从而促进RNA模板化DNA修复合成(RNA-DNA修复)。他们与南加州大学的Xiaojiang S. Chen博士的实验室合作,使用X射线晶体学来定义这种分子的结构。

图 Polθ 表现出更高的保真度和脱氧核糖核苷酸掺入RNA的速度。

他们发现,Polθ发生了一种主要的结构转变以适应A型DNA/RNA,并与模板核糖2′-羟基形成多个氢键。Polθ 在DNA修复过程中选择性适应核糖核苷酸模板,提示这种功能可能是它在细胞中的主要目的,即Polθ能够促进哺乳动物细胞中以RNA为模板的DNA修复。

“我们的研究表明,聚合酶Polθ的主要功能是充当逆转录酶。”作者说。“在健康细胞中,这种分子的目的可能是用于RNA介导的DNA修复。在不健康的细胞中,如癌细胞,聚合酶高度表达,促进癌细胞生长和耐药性。进一步了解聚合酶在RNA上的活性如何有助于DNA修复和癌细胞增殖,这将是令人兴奋的。”

总之,这些研究将帮助我们理解,在我们自己的细胞中有一种将RNA信息转化为DNA的机制的重要性,人类聚合酶可以高效完成这一任务。这一事实也提出了许多问题,例如,这一发现表明,RNA信息可以用作修复或重写基因组DNA的模板。

参考资料:

https://advances.sciencemag.org/content/7/24/eabf1771

注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。

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