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乙肝全球创新药进展,新药研发人员阐述,不同机制药物推进情况

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小番健康 2021-06-19 09:43

目前,慢性乙肝感染(CHB)影响着全球约2.92亿人,是肝脏相关疾病的主要危险因素。核苷(酸)类似物(NAs)与聚乙二醇干扰素 (PEG-IFN) ,是目前可用CHB选择,在它们之中特别是NAs,在实现丙氨酸转氨酶 (ALT) 正常化、乙肝病毒载量(HBVDNA)抑制以及降低HCC方面都较为有效(下图:来自本研究人员-处于临床开发的新型抗病毒药物,黑色加粗代表具体可用临床数据药物)。

NTCP:牛磺胆酸钠共转运多肽;ASO:反义寡核苷酸;siRNA:小干扰RNA(SC:皮下注射)

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乙肝全球创新药进展,新药研发人员阐述,不同机制药物推进情况

因选择NA,大部分CHB都需要长期甚至终身治疗,肝脏相关并发症风险并未完全消除。基于现有主要方法,给患者所带来的费用负担、药物依从性和治疗相关不良事件等问题,科学界正积极解决上述问题,正在开发新药物,在最新一期的科学杂志《Viruses》上,我国香港大学玛丽医院内科、香港大学肝脏研究国家重点实验室三位科研人员详细介绍了,针对慢性乙肝感染正在临床开发中的新型抗病毒药物进展(可见上下图:图表制作来自科学杂志,三位研究人员Lung-Yi Mak、Wai-Kay Seto和Man-Fung Yuen;红色方框标注为1、2、3试验分期进展)。

CpAM:核心蛋白变构调节剂;FXR:法尼醇X受体;STOPS:S-抗原转运抑制寡核苷酸聚合物;HBsAg:乙肝表面抗原

研究人员认为,由于现有疗法可以抑制乙肝病毒复制,但无法完全根除HBV,也无法完全消除肝脏相关并发症的风险。正在开发新药物,它们是针对病毒循环替代步骤或增强/恢复宿主免疫的新疗法。这些干扰乙肝病毒复制特定步骤的药物包括RNA干扰、核心蛋白变构调节剂和病毒进入或病毒蛋白排泄抑制剂(NAPs和STOPS);针对宿主免疫药物包括Toll样受体激动剂、治疗性疫苗、免疫检查点调节剂、可溶性T细胞受体和单克隆抗体。

TLR:toll样受体;(IM:肌肉注射; IV:静脉注射;EP:电穿孔(一种递送方法,全名为Electroporation))

它们之中,大多数已经证明在抑制乙肝病毒蛋白和基因组材料(即HBVDNA和或前基因组RNA)和或宿主免疫恢复(包括细胞因子反应和T细胞活化)方向取得了良好的结果。鉴于现有疗法的丰富临床经验和真实世界的安全性数据,任何治疗慢性乙肝的新药,都应附有令人信服的安全性数据。核苷(酸)类似物、新型病毒导向剂和或免疫调节剂的联合使用方案,将是优化CHB功能性治愈机会的可能方法。

研究人员还重点描述了HBV功能性治愈标准。研究人员介绍,即便已有广泛使用有效且安全的NA,因NA无法消除肝脏相关并发症的残余风险和无限期地使用抗病毒药物,因此迫切需要额外方案。开发新药物的目标是,促进功能性治愈HBV,即从宿主体内清除乙肝病毒,随后停止抗病毒治疗。这种方案具体指的是,有限疗程治疗,病毒复发和持续肝损伤的风险最小,最终将降低HCC风险。

部分治愈指停用NA后持续的病毒学抑制,与长期NA的病毒学抑制相比,这是一个更理想的治疗终点,因为如果实现,患者可以保持无药物状态。功能性治愈是优于部分治愈的治疗终点,部分治愈指血清乙肝表面抗原(HBsAg)的持续清除,伴有或不伴有HBsAg抗体 (anti-HBs) 的血清学转换。NA已被证明在1年治疗后,尽管HBsAg的表达并未完全抑制,但其可将肝内共价闭合环状DNA(cccDNA)从7.28拷贝减少到0.57拷贝,在NA治疗6年以上时甚至低于检测限。

相信随着时间推移和适当治疗方案,消除cccDNA库,即完全治愈,将会变得可行。由于存在整合的HBVDNA,目前显然无法彻底治愈HBV,预计短时间内也无法实现。因此,功能性治愈暂时被认为是可以实现的目标,而部分治愈被视为CHB III期试验的中间目标。

实现功能性治愈与更理想的临床结果相关。首先,抗病毒药物可以安全停止(除了可检测到DNA的LC患者),HBsAg血清学逆转或病毒反弹风险较低。其次,实现功能性治愈者,尤其是HBsAg血清学清除的发病年龄低于50岁患者,发生HCC风险显著下降。第三,肝纤维化会消退,功能性治愈患者出现肝功能失代偿、需要肝移植等风险显著下降。

小番健康结语:在最新一期的科学杂志《Viruses》上,三位顶尖肝病领域研究人员(他们当中包括正在负责乙肝新药临床开发项目研究者)对功能性治愈的详细描述和新药物研究推进介绍,鉴于功能性治愈所带来益处的明确证据,以及实现HBsAg血清清除是当前疗法的罕见事件(每年约1-2%),全球乙肝在研新药旨在,提高实现功能性治愈的机会,或至少在预期无限期接受NA的患者中实现部分治愈。

研究已于2021年6月18日由我国香港大学玛丽医院内科、香港大学肝脏研究国家重点实验室Lung-Yi Mak、Wai-Kay Seto和Man-Fung Yuen,发表在科学杂志《Viruses》(本文属于特刊乙型肝炎管理和实现HBV治愈的最新进展)(关心乙肝新药研究进展的读者,可以观看三张图表,包括了研究进度、靶点、剂型和试验编号)。

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