目前，慢性乙肝感染（CHB）影响着全球约2.92亿人，是肝脏相关疾病的主要危险因素。核苷（酸）类似物（NAs）与聚乙二醇干扰素 (PEG-IFN) ，是目前可用CHB选择，在它们之中特别是NAs，在实现丙氨酸转氨酶 (ALT) 正常化、乙肝病毒载量（HBVDNA）抑制以及降低HCC方面都较为有效（下图：来自本研究人员-处于临床开发的新型抗病毒药物，黑色加粗代表具体可用临床数据药物）。
NTCP：牛磺胆酸钠共转运多肽；ASO：反义寡核苷酸；siRNA：小干扰RNA（SC：皮下注射）
乙肝全球创新药进展，新药研发人员阐述，不同机制药物推进情况
因选择NA，大部分CHB都需要长期甚至终身治疗，肝脏相关并发症风险并未完全消除。基于现有主要方法，给患者所带来的费用负担、药物依从性和治疗相关不良事件等问题，科学界正积极解决上述问题，正在开发新药物，在最新一期的科学杂志《Viruses》上，我国香港大学玛丽医院内科、香港大学肝脏研究国家重点实验室三位科研人员详细介绍了，针对慢性乙肝感染正在临床开发中的新型抗病毒药物进展（可见上下图：图表制作来自科学杂志，三位研究人员Lung-Yi Mak、Wai-Kay Seto和Man-Fung Yuen；红色方框标注为1、2、3试验分期进展）。
CpAM：核心蛋白变构调节剂；FXR：法尼醇X受体；STOPS：S-抗原转运抑制寡核苷酸聚合物；HBsAg：乙肝表面抗原
研究人员认为，由于现有疗法可以抑制乙肝病毒复制，但无法完全根除HBV，也无法完全消除肝脏相关并发症的风险。正在开发新药物，它们是针对病毒循环替代步骤或增强/恢复宿主免疫的新疗法。这些干扰乙肝病毒复制特定步骤的药物包括RNA干扰、核心蛋白变构调节剂和病毒进入或病毒蛋白排泄抑制剂（NAPs和STOPS）；针对宿主免疫药物包括Toll样受体激动剂、治疗性疫苗、免疫检查点调节剂、可溶性T细胞受体和单克隆抗体。
TLR：toll样受体；（IM：肌肉注射； IV：静脉注射；EP：电穿孔（一种递送方法，全名为Electroporation））
它们之中，大多数已经证明在抑制乙肝病毒蛋白和基因组材料（即HBVDNA和或前基因组RNA）和或宿主免疫恢复（包括细胞因子反应和T细胞活化）方向取得了良好的结果。鉴于现有疗法的丰富临床经验和真实世界的安全性数据，任何治疗慢性乙肝的新药，都应附有令人信服的安全性数据。核苷（酸）类似物、新型病毒导向剂和或免疫调节剂的联合使用方案，将是优化CHB功能性治愈机会的可能方法。
研究人员还重点描述了HBV功能性治愈标准。研究人员介绍，即便已有广泛使用有效且安全的NA，因NA无法消除肝脏相关并发症的残余风险和无限期地使用抗病毒药物，因此迫切需要额外方案。开发新药物的目标是，促进功能性治愈HBV，即从宿主体内清除乙肝病毒，随后停止抗病毒治疗。这种方案具体指的是，有限疗程治疗，病毒复发和持续肝损伤的风险最小，最终将降低HCC风险。
部分治愈指停用NA后持续的病毒学抑制，与长期NA的病毒学抑制相比，这是一个更理想的治疗终点，因为如果实现，患者可以保持无药物状态。功能性治愈是优于部分治愈的治疗终点，部分治愈指血清乙肝表面抗原（HBsAg）的持续清除，伴有或不伴有HBsAg抗体 (anti-HBs) 的血清学转换。NA已被证明在1年治疗后，尽管HBsAg的表达并未完全抑制，但其可将肝内共价闭合环状DNA（cccDNA）从7.28拷贝减少到0.57拷贝，在NA治疗6年以上时甚至低于检测限。
相信随着时间推移和适当治疗方案，消除cccDNA库，即完全治愈，将会变得可行。由于存在整合的HBVDNA，目前显然无法彻底治愈HBV，预计短时间内也无法实现。因此，功能性治愈暂时被认为是可以实现的目标，而部分治愈被视为CHB III期试验的中间目标。
实现功能性治愈与更理想的临床结果相关。首先，抗病毒药物可以安全停止（除了可检测到DNA的LC患者），HBsAg血清学逆转或病毒反弹风险较低。其次，实现功能性治愈者，尤其是HBsAg血清学清除的发病年龄低于50岁患者，发生HCC风险显著下降。第三，肝纤维化会消退，功能性治愈患者出现肝功能失代偿、需要肝移植等风险显著下降。
小番健康结语：在最新一期的科学杂志《Viruses》上，三位顶尖肝病领域研究人员（他们当中包括正在负责乙肝新药临床开发项目研究者）对功能性治愈的详细描述和新药物研究推进介绍，鉴于功能性治愈所带来益处的明确证据，以及实现HBsAg血清清除是当前疗法的罕见事件（每年约1-2%），全球乙肝在研新药旨在，提高实现功能性治愈的机会，或至少在预期无限期接受NA的患者中实现部分治愈。
研究已于2021年6月18日由我国香港大学玛丽医院内科、香港大学肝脏研究国家重点实验室Lung-Yi Mak、Wai-Kay Seto和Man-Fung Yuen，发表在科学杂志《Viruses》（本文属于特刊乙型肝炎管理和实现HBV治愈的最新进展）（关心乙肝新药研究进展的读者，可以观看三张图表，包括了研究进度、靶点、剂型和试验编号）。