又一家细胞疗法公司登陆纳斯达克。
北京时间 6 月 17 日晚，美国临床前细胞疗法公司 Lyell Immunopharma（下简称 “Lyell”）成功登陆纳斯达克，股票代码为 LYEL。
本次IPO，Lyell 共公开发行 2500 万股普通股， 公开发行价为 17.00 美元/股 ，募资 4.25 亿美元，高于此前递交招股书时计划的 1.5 亿美元。 Lyell 持有 2.428 亿股流通股，市值约为41 亿美元。
上市首日，Lyell 表现不太理想，与发行价相比，最高跌幅约为 11%。
（来源：NASDAQ）
导致破发的原因有很多，其中主要原因可能在于其估值过高，定价不合理，没有得到市场广泛认同，另外，Lyell 在一份声明指出今年内不会递交 IND，这可能也是破发的一个原因，资本市场对于临床前生物制药公司持谨慎态度。
此前递交的招股书披露，本次 IPO 所筹款项将会用于平台建设、推进临床前项目进入临床，以及继续强化细胞疗法生产、制造能力。
上市前，Lyell 吸引了一众知名 VC，吸金无数，其中 ARCH Venture Partners 占股 16.7%，GSK 占股约 14%。高瓴创投从 A 轮开始参投，占股比例不详。
在 2020 年，Lyell 获得了 4.93 亿美元 C 轮融资，位列国外知名生物制药网站 FierceBiotech 评选的 “2020 年生物技术十大融资事件” 榜单第二位。C 轮融资后，Lyell 估值超 21 亿美元。
谈到 Lyell，就不得不说细胞疗法明星公司 Juno。2018 年，Juno 创始班底中的一队人马成立了 Sana，Sana 一路高歌猛进，上市前估值一度高达 120 亿美元；另一队人马则共同成立了攻克实体瘤的 Lyell，虽说所选的路略有不同，但是师出同门，且同处细胞疗法赛道，表现或许不相上下。
CAR-T 疗法先驱带队，手握多项实体瘤 “王牌” 技术，开发了多种类型的细胞疗法管线等成为 Lyell 的标签。
凭借着与制药大厂的合作，从 2020 年 3 月 31 日到 2021 年 3 月 31 日一个财年，Lyell 获得了 900 万美元收入。
虽说看似风光无限，但是资本市场似乎并不买账。 上市即破发的 Lyell 实力究竟如何？
Juno 和 GRAIL的联创带队
实体瘤被视为细胞疗法的下一个 “星辰大海”。
Lyell 则是追踪这一星辰大海的一员，该公司由细胞免疫疗法领域的顶级科学家团队创建，主攻实体瘤。
图 | 创始团队，从左到右分别是 Rick Klausner 、Stan Riddell、Crystal Mackall、David Baker 和 Nick Restifo（来源：Lyell 官网）
执行总裁兼前首席执行官 Rick Klausner 博士集科学家、创业者和投资人身份于一身，他是 CAR-T 疗法的先驱人物，2013 年联合创办 Juno，还曾创办癌症早筛独角兽 GRAIL。同时，他还是风投公司 The Column Group 的执行合伙人。
研发负责人 Stan Riddell 曾联合创立了 Juno，并在福瑞德・哈金森癌症研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center）从事了近 30 年过继细胞疗法研究。
科学创始人 Crystal Mackall 博士是斯坦福癌症研究所副主任，T 细胞耗竭领域的先驱人物。
另一名联合创始人 David Baker 博士是华盛顿大学蛋白质设计研究所所长，其蛋白质工程的新方法提高了细胞疗法的精确度和安全性。
研究部执行副总裁 Nick Restifo 博士是 T 细胞疗法领域的先驱人物，在国家癌症研究所从事近 30 年，曾担任癌症登月计划（Cancer Moonshot）过继性细胞疗法领域的免疫学卓越中心主任兼主负责人。
多名顶级专家加盟，lyell 的研发实力不容小觑。
手握两大王牌，瞄准实体瘤
一直以来，细胞疗法在实体瘤上效果有限，进展比较缓慢。全球共获批 5 款治疗血液瘤的 CAR-T 疗法，而无 1 款针对实体瘤的细胞疗法。实体瘤治疗面临着诸多难题，包括 T 细胞在肿瘤微环境中容易耗竭。
Rick Klausner 曾在论坛分享 T 细胞疗法在实体瘤上的两大障碍，他认为挑战主要在两个方面：一是 T 细胞耗竭，导致 T 细胞失去杀伤肿瘤细胞的功能；二是 T 细胞的干细胞特征不够持久，导致 T 细胞疗法的持续增殖和更新能力有限。
Lyell 认为，提高 T 细胞的 “素质”、延缓 T 细胞衰竭（T cell exhaustion）是改善 T 细胞疗法的关键。
Lyell 攻克实体瘤的底层技术在于其技术平台 ——Gen-R 和 Epi-R，其计划利用这两个技术平台解决细胞疗法在实体瘤中的难题。Gen-R 即优化过表达 c-JUN，解决的是肿瘤微环境中 T 细胞易耗竭问题，而 Epi-R 则是重新编程 T 细胞，增强 T 细胞持久的干性（stemness），并保持 T 细胞的多克隆性。
具体来说，Lyell 的科学创始人 Mackall 博士开发了一种逆转 T 细胞耗竭的策略 —— 体外基因重编程，即通过基因修饰 T 细胞，实现 c-JUN 表达，以此克服 T 细胞衰竭。
早在 2019 年，Mackall 团队在 Nature 发文，研究显示 c-JUN 的功能缺陷是 T 细胞耗竭的关键原因，过表达 c-JUN 可以增强 CAR-T 细胞疗法抗肿瘤活性，这为 CAR-T 攻克实体瘤提供了新思路。目前，Gen-R 技术已经应用于 Lyell 的产品管线中。
（来源：Nature）
体外培养的 T 细胞能否保持干性也是过继性 T 细胞疗法成功与否的一大关键。Lyell 的研究执行副总裁 Nicholas Restifo 提出了一种新的抗癌思路 ——T 细胞的 “干性”。
2019 年，其团队在 Science 封面上发布最新研究，研究指出，肿瘤所处的高浓度钾离子环境能够使 T 细胞保持一种 “干细胞状态”（stem-like state），也就是具有自我更新、自我复制、扩增等活性，从而可以持久抗击肿瘤细胞。Lyell 的 Epi-R 技术平台就是基于这些研究搭建，该平台可以生产具有持久干性的 T 细胞群体。
（来源：Science）
Lyell 希望通过顶级专家团队的开创性研究，攻克实体瘤治疗的难题。
产品类型多样，明年拟申报 4 项 IND
基于两大技术平台，Lyell 开发出了一系列针对实体瘤的管线，包括 CAR-T、TIL、TCR-T，不过目前都处于临床前阶段。Lyell 表示，预计明年上半年会提交 4 项 IND。
图 | 在研管线（来源：Lyell 官网）
招股书披露，Lyell 的核心资产之一是靶向 ROR-1 的 CAR-T 细胞疗法（LYL797）。ROR-1 即靶向受体酪氨酸激酶样孤儿受体 1，这是一种跨膜受体酪氨酸激酶蛋白，通过介导非经典的 Wnt5a 信号通路，在促进肿瘤的生长和转移、诱导肿瘤细胞耐药和抑制细胞凋亡等方面扮演重要角色。大量研究发现， ROR1 高表达于多种恶性肿瘤或组织中，近年来 ROR1 已被视为治疗癌症的热门潜在靶点。
根据 clinicaltrials 数据显示，目前有 3 项针对该靶点的 T 细胞疗法正在进行临床试验。目前，很多公司都在布局 ROR1 靶点，形式多样，包括单抗、ADC、小分子抑制剂以及 CAR-T 疗法等，其中 CAR—T 细胞疗法进展最快的管线处于临床 I 期。LYL797 早期试验探索用于治疗非小细胞肺癌和三阴性乳腺癌，与 BMS 的 CAR-T 适应症相同。
Lyell 在招股书中披露，如果一切顺利，预计将 LYL797 的适应症扩展到其他 ROR1 阳性癌症，包括 HR 阳性乳腺癌、卵巢癌和其他实体瘤。预计将在 2022 年第一季度提交 LYL797 的 IND。
LYL845 是一款自体 TIL 细胞疗法，在实体瘤治疗中效果显著。TIL 疗法的免疫细胞来源和培养过程不同，能够相对有效克服肿瘤异质性；该疗法可以通过体外扩增的方式增强 T 细胞数量和效力，提高 T 细胞的活性。
2019 年，Lyell 与 GSK 达成了 5 年之约共同开发针对实体瘤的 TCR-T 管线。这些管线是靶向 NY-ESO-1 的细胞疗法，NY-ESO-1 是癌 - 睾丸抗原家族中的重要一员，大量研究证实 NY-ESO-1 的表达及体内自发性免疫应答在肿瘤的诊断和预后中扮演着重要角色，NY-ESO-1 也被认为是肿瘤免疫治疗的理想靶点。
Lyell 表示，我们正在与 GSK 基于 Gen-R 和 Epi-R 平台进行临床前研究和 IND 准备阶段研究。预计 GSK 将在滑膜肉瘤和其他多种实体瘤适中对候选产品进行初步临床试验，并计划在明年上半年提交 IND 。
Lyell 也在同步强化细胞疗法生产和制造工艺。今年 3 月，Lyell 耗资 6500 万美元完成了 LyFE 制造中心的建设，该中心占地 70,000 平方英尺，负责自体细胞疗法的加工和制造工作。
紧跟 Sana 步伐
Lyell 上市之前不久，Sana 刚刚上市，两家公司“你追我赶”。
Lyell 由原细胞疗法明星公司 Juno 班底建立，团队汇聚了细胞疗法领域的顶级专家。与今年 2 月登陆纳斯达克的 Sana Biotechnology Inc.（简称 “Sana ”）颇为相似，两家公司的主要创始团队均来自 Juno 的创始团队，Sana 公司的董事长 Hans Bishop 也在 Lyell 担任董事会成员。
Lyell 与 Sana 均成立于 2018 年，且师出同门。Sana 的创始投资方阵容豪华，汇聚了美国生命科学知名风投 Flagship Pioneering、美国顶级风投 Arch Venture Partners 和成立 75 年的老牌风投 F-Prime Capital。A 轮融资中，谷歌风投、Omega Funds 等也加入其中。
值得一提的是，Arch Venture Partners 作为 Juno 系公司的 “头号粉丝”，参与了 Juno、Sana 的天使轮融资，自然也不会错过 Lyell。Arch Venture Partners 对 Lyell 也是青睐有加，连续参与了其两轮融资。
图 | Lyell 融资记录（来源：CB Insights）
从融资金额来看，Sana 和 Lyell 同样都是 “不差钱的公司”。上市前，Sana 共完成了超 7 亿美元融资，Lyell 则拿下超 8.5 亿融资。
从单笔融资额来看，2020 年，Sana 拿下 7 亿美元 A 轮融资，创下细胞疗法领域单笔最高融资纪录，位列 FierceBiotech 评选的 “2020 年生物技术十大融资事件” 榜单第一位。而 Lyell 凭借 4.93 亿美元单笔融资，位列该榜单第二位。两家公司的融资能力可以说是不分伯仲。
两家公司所处赛道也比较相似，Sana 布局了基因和细胞疗法两大热门赛道，拥有 14 条临床前管线，适应症瞄准血液瘤、糖尿病、中枢神经疾病。Lyell 同样处于热门的细胞疗法赛道，现拥有 4 条临床前管线，不过适应症则瞄准了实体瘤，且手握了多项实体瘤细胞疗法 “王牌”。
相对于细胞疗法在血液瘤的扎堆，Lyell 则选择了实体瘤这一 “星辰大海”。
就市值来看，Juno 在 2018 年被新基医药以 90 美元收购而退市，Sana 上市时市值曾超 60 亿美元，目前市值 42.88 亿美元。
Lyell 能否超越 Sana 或者 Juno？
目前来看，尽管 Lyell 上市后 的表现不及预期 ，上市 市值与 Sana 也有 一定的差距， 不过，最终表现如何还是需要通过底层技术和产品管线来见证。
参考资料：
https://endpts.com/hunting-a-t-cell-cure-for-solid-tumors-rick-klausners-lyell-steers-to-nasdaq-with-big-dreams-and-fresh-fortunes-on-the-line/
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