▎药明康德内容团队编辑
日前，《细胞》出版社旗下的《免疫》杂志发表了一个关于肿瘤的重要发现：来自Salk研究所的科学家发现肿瘤微环境里充满了氧化的脂肪分子。被T细胞“误食”后，这些脂肪分子会抑制T细胞的抗肿瘤能力！
这个发现加深了我们对肿瘤微环境的认知。“我们知道肿瘤微环境不利于健康细胞的代谢。理解哪些代谢途径有所改变，以及它们如何抑制免疫细胞的功能，是癌症的一个重要研究领域，得到了很多关注，”本研究的负责人之一Susan M. Kaech教授说道，“我们的发现揭露了一个全新的免疫抑制机理。”
研究人员们指出，肿瘤微环境中的一个常见代谢变化是脂质的积聚。在多方合作之下，这支团队使用质谱分析等方法，确认肿瘤内含有多种不同的脂类，尤其是氧化的脂类。这些氧化脂类常以“低密度脂蛋白”（LDL）的形式存在，这也是我们俗称的“坏脂肪”。
▲本研究负责人之一Susan M. Kaech教授（图片来源：Salk研究所）
先前，人们一直好奇为何在肿瘤内的杀伤性T细胞对周围的癌细胞总是睁一只眼闭一只眼，纵容癌细胞的生长。这些“坏脂肪”对T细胞会有什么负面影响吗？顺着这个问题，研究人员们发现这些肿瘤微环境中的T细胞会摄入大量氧化的脂肪，抑制T细胞的功能。
这些T细胞之所以贪嘴，是因为表面表达一种叫做CD36的蛋白。如果敲除CD36，或是使用抗体来抑制它的活性，就能使T细胞在肿瘤微环境里“出淤泥而不染”，维持其功能。后续研究也确认，CD36能促进T细胞摄取氧化脂肪，在细胞内部带来损害，从而让它们失去作用。
“我们发现当T细胞在氧化脂肪的作用下‘产生压力’后，就会关闭它们的抗肿瘤功能。”本研究的第一作者Shihao Xu博士说道。
▲本研究的示意图（图片来源：参考资料[1]）
既然知道CD36是T细胞摄入“坏脂肪”的关键，研究人员们也由此找到了潜在的解决方案。一方面，他们发现通过抗体抑制CD36，可以堵上T细胞的嘴，让它们“不吃”氧化的脂肪。另一方面，他们也发现通过过量表达一种叫做GPX4的酶，能够将氧化脂肪从细胞中清除出去，这同样能够重塑T细胞的功能。
研究人员们甚至想到，如果提高肿瘤细胞里的氧化脂肪，也能激活肿瘤的细胞死亡。但在这一点上，研究人员们呼吁我们谨慎。“现在我们发现T细胞在氧化脂肪的压力下会变得脆弱，我们需要找到更多方法，选择性在肿瘤细胞里诱导脂肪氧化，而不是在T细胞里，” Kaech教授补充道，“不然，我们可能在这个过程中摧毁抗肿瘤的T细胞。”
综合来看，研究人员们在这篇论文里发现肿瘤微环境里有着很多脂肪分子，尤其是氧化的脂肪。当T细胞摄入这些氧化的脂肪分子后，就会影响它们的活性。通过针对CD36来减少脂肪摄入，或是提高GPX4水平来清除细胞里的氧化脂肪，有望带来全新的癌症治疗思路，提高T细胞在肿瘤微环境内的活性。
题图来源：123RF
参考资料：
[1] Shihao Xu, et al., (2021), Uptake of oxidized lipids by the scavenger receptor CD36 promotes lipid peroxidation and dysfunction in CD8+ T cells in tumors, Immunity, DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.05.003
[2] “Bad fat” suppresses killer T cells from attacking cancer, Retrieved June 11, 2021, from https://www.salk.edu/news-release/bad-fat-suppresses-killer-t-cells-from-attacking-cancer/
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