2014年5月1日，中国科学院上海药物研究所赵强研究员和吴蓓丽研究员课题组在嘌呤能受体P2Y12R结构生物学领域取得重大突破性进展。据了解，P2Y12R的三维结构是新一代抗血栓病药物研发的关键。此次上海药物所研究成果：“P2Y12R与抗血栓药物复合物三维结构”、“P2Y12R与激动剂的三维结构”作为两篇独立文章以背靠背的形式同时发表在国际顶级期刊《Nature》上，两篇文章中一篇以赵强研究员为通讯作者，另一篇赵强研究员和吴蓓丽研究员为共同通讯作者，上海药物研究所均为第一单位。
时隔七年，吴蓓丽研究组和赵强研究组再次以背靠背的形式在《Nature》发表科研论文！
2021年6月17日，中国科学院上海药物研究所吴蓓丽研究组、赵强研究组联合所内王明伟研究组、柳红研究组，以及中国科学院生物物理研究所孙飞研究组和华中科技大学刘剑峰研究组，在C类G蛋白偶联受体（简称GPCR）结构与功能的研究领域取得了一系列重要进展。首次解析了多种人源代谢型谷氨酸受体在不同功能和不同二聚化状态下的三维结构，两篇相关研究论文再次以“背靠背”形式发表在国际顶级学术期刊Nature上。
据了解，代谢型谷氨酸受体（简称mGlu）属于C类GPCR家族，是人体内最重要的神经递质受体之一。目前在人体内共发现了8种代谢型谷氨酸受体（mGlu1-8），其功能涉及学习、记忆、情绪以及疼痛感知等，是阿尔兹海默症和精神分裂症等疾病的治疗靶点。
然而，迄今尚无这类受体的靶向药物成功上市，因此深入了解mGlu的结构和信号转导机制对精神神经系统疾病的新药开发具有重要意义。
在这两篇工作中，研究团队首次对代谢型谷氨酸受体从非活化到完全活化状态精细构象变化过程的全面阐释，解析了多种人源代谢型谷氨酸受体在不同功能和不同二聚化状态下的三维结构，包括处于非激活态的mGlu2同源二聚体、mGlu7同源二聚体和mGlu2(mGlu7异源二聚体、处于激活中间态的mGlu2同源二聚体以及处于完全激动态的mGlu2和mGlu4分别与G蛋白的复合物等。
图1. mGlu2 和 mGlu7 的图谱和三维结构。
图2. mGlu2-Gi1 和 mGlu4-Gi3 复合物的三维结构。
同时，研究团队还对mGlu异源二聚体的组装和功能调控机制进行了探索。通过对mGlu2 -mGlu7异源二聚体开展结构研究，并结合细胞内信号转导、二硫键交联和荧光共振能量转移实验等多种技术手段，发现在该异源二聚体中mGlu7对于二聚体组装和信号转导发挥主导作用。这是首次为mGlu异源二聚化研究提供的结构信息，对于进一步认识该家族受体异源二聚化分子调控机理奠定了坚实的基础。
该工作不仅解析了多种人源代谢型谷氨酸受体的三维结构，还揭示了其同源和异源二聚体复杂的信号转导模式，为深入认识该类受体在中枢神经系统中的功能调控机理提供了重要的依据，对于全面认识C类GPCR的信号转导机制具有重大意义。
参考文献：
1. Du, J., Wang, D., Fan, H. et al. Structures of human mGlu2 and mGlu7 homo- and heterodimers. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03641-w
2. Lin, S., Han, S., Cai, X. et al. Structures of Gi-bound metabotropic glutamate receptors mGlu2 and mGlu4. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03495-2
来源：高分子科学前沿
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