肺癌患者中80%~85%为非小细胞肺癌[1]。EGFR是非小细胞肺癌中最常见的驱动基因，30%~50%的亚裔非小细胞肺癌患者存在EGFR基因突变，[2]多发生于不吸烟、女性、腺癌患者中。对于晚期非小细胞肺癌患者来说，在使用EGFR-TKI之前测试致敏突变，阳性的患者则首先考虑口服靶向药物。非小细胞肺癌靶向药物的研发已经更新到了第三代，第三代靶向药——奥西替尼，在抑制肿瘤进展、以及延长患者生存期上均有了显著的改善！
昨天
早年肺癌靶向治疗药物
近20年来，随着二代测序技术、肿瘤相关信号通路的研究及相应酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的研发不断深入，EGFR-TKI、ALK-TKI等分子靶向药物已成为驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌患者的标准一线治疗药物，可以显著延长患者生存期并提高患者生活质量。
●第一代EGFR-TKI是可逆的、非选择性的TKI，包括吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼；
●第二代EGFR-TKI的作用特点为不可逆、非选择性ErbB受体家族阻断剂（泛-HER抑制剂），包括阿法替尼和达克替尼。
一、二代EGFR-TKI一线单药使用与经典含铂双药方案相比，显示出更高的有效率和无进展生存期。这也就奠定了一、二代EGFR-TKI一线单药治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌的基础。
今天
肺癌靶向治疗新突破
为了克服一、二代EGFR-TKI耐药，针对EGFRT790M突变的三代EGFR-TKI奥希替尼应运而生。奥希替尼可以高选择性地抑制EGFR敏感突变和T790M突变，对野生型EGFR亲和力很低，不良反应小。研究显示：奥希替尼二线治疗一代、二代EGFR-TKI耐药后T790M突变的患者有效率是化疗的一倍以上(71%比31%），中位无进展生存期显著延长。[3]
奥希替尼对比一代EGFR-TKI一线治疗EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌患者有显著的疗效，奥希替尼组较对照组显著延长患者中位无进展生存期(18·9个月比10·2个月）；新数据显示奥希替尼组中位总生存时间较一代EGFR-TKI显著延长6.8个月(38·6个月比31·8个月）。[4]
相比于一代、二代EGFR-TKI，三代EGFR-TKI奥希替尼可以有效穿透血脑屏障，更好的发挥颅内抗肿瘤疗效，奥希替尼组脑转移患者有效率优于对照组(66%比43%），显著降低脑转移进展和死亡风险。
因此，NCCN指南已将奥希替尼作为EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌的一线优先推荐。[5]
明天
正在研究开发中的肺癌靶向药
还有正在临床试验中的靶向治疗药物主要包括以下三种类型：
01
络氨酸激酶抑制剂
帕唑帕尼是一种多靶点抑制剂，主要针对血管内皮生长因子受体1（VEGFR1）、VEGFR3、成纤维细胞生长因子受体4等靶点，均通过抑制肿瘤新生血管生成，有效降低肿瘤病理分级。血管生长因子在小细胞肺癌中高表达，其与肿瘤增殖、侵袭和转移均相关。此外，阿帕替尼作为另一种血管生长抑制剂，主要靶向抑制血管生长因子VEGFR2，已被批准用于晚期胃癌的治疗，且在小细胞肺癌中进行了Ⅱ期临床试验。[6]
02
凋亡通道抑制剂
抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤/白血病-2（Bcl-2）在小细胞肺癌中高表达，相关蛋白拮抗剂能够真实模拟凋亡蛋白BH3结合区域，与抗凋亡蛋白展开竞争性结合，使凋亡蛋白大量释放，最终诱导肿瘤细胞凋亡。上一代Bcl-2抑制剂ABT-263治疗小细胞肺癌的Ⅱ期临床试验未显示临床获益，对药物的了解不足。新一代Bcl-2抑制剂是APG-1252，已经开始进行Ⅰ期小细胞肺癌、其他实体瘤临床试验。
03
Hedgebog通路抑制剂
出于抑制Hedgebog通路的策略，研制了Hedgebog通路抑制剂，以LDE225为代表，临床前试验发现，小细胞肺癌细胞对Hedgebog通路抑制剂十分敏感。
肺癌靶向治疗从“摸着石头过河”到有着更好的前景，相信随着医学技术的进步可以逐一破解靶向治疗肺癌的瓶颈，为肺癌患者带来更好的治疗效果。如果想要了解更多有关肺癌靶向治疗的内容，可以联系厚朴方舟。
参考来源：
[1]SiegelRL .Miller KD. Jemal A. Cancerstatistics. 2019 [J]. CA Cancer J Clin, 2019, 69( 1 7-34 DOI :0 .3322 /caac .21551 .
[2]Cheng YI, Gan YC, LiuD ,et al, Potential genetic modifiers for somatic EGFR mutation in lung cancer: a meta-analysis and literature review [J ]BMC Cancer ,2019, 19( 1 )1068 . DOI :10 1186/ s12885-019-6317-6
[3] Soria JC. Ohe Y ,Vansteenkiste J. et al .Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer [J] .N Engl J Med. 2018 ,378( 2): 113-125. DOI：10 .1056 / NEJMoa1713137.
[4]Mok TS .Wu YL ,Ahn MJ, et al .Osimertinib or platinumpemetrexed in EGFR T790M-positive lung cancer （J ）N Engl J Med， 2017， 376，（ 7） 629-640。DOI：10 1056/ NEJMoa1612674.
[5]National Comprehensive Cancer Network .NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology .Non-Small Cell Lung Cancer. Version 2. 2021[ EB/ OL]. Commonwealth of Pennsylvania :National Comprehensive Cancer Network, 2020 [2020-12-15]. https www. nccn org /professionals/ physician_gls/ default. aspx
[6] 张明晖, 孙雅丽, 杨艳, 等. 甲磺酸阿帕替尼联合埃克替尼治疗埃克替尼耐药的非小细胞肺癌的效果分析[J]. 癌 症进展, 2019, 17(7): 798-800; 807.