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今日，顶尖学术期刊《自然》背靠背发表了两篇结构生物学的重要论文，揭示了一类关键神经递质受体的结构。中科院上海药物研究所的吴蓓丽研究员与赵强研究员同为这两篇论文的通讯作者，另有多位来自上海药物研究所和广州生物岛实验室的研究员作为通讯作者参与了该研究。
▲吴蓓丽研究员（左）与赵强研究员（右）同为这两篇论文的通讯作者（图片来源：中科院上海药物研究所）
这两项研究对于理解代谢型谷氨酸受体（metabotropic glutamate receptors，mGlus）有着重要意义。我们知道谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统里最为根本的兴奋性神经递质，在记忆、神经发育、以及突触可塑性上都扮演了重要角色。谷氨酸的受体可以分为两类，即离子型谷氨酸受体和代谢型谷氨酸受体，后者通过一系列细胞信号通路（如G蛋白偶联信号通路），能对影响到谷氨酸对突触传输的作用。
▲第一篇论文来自吴蓓丽、赵强、王明伟课题组（图片来源：《自然》官网截图）
在第一篇论文中，科学家们指出，以往的研究表明在代谢型谷氨酸受体的同源二聚体里，只有一个受体亚基负责在受体激活过程中与G蛋白进行偶联。为了理解背后的机理，这支团队使用冷冻电镜技术，获得了人类mGlu2和mGlu4与异三聚体Gi蛋白结合所形成的两个结构。
通过对结构的分析，研究人员们发现代谢型谷氨酸受体与G蛋白结合的位点与其它G蛋白偶联受体与G蛋白结合的相应位点有着明显区别。此外在这两个结构的受体跨膜结构域中，研究人员们也观察到了不对称的二聚体现象。
通过功能分析，研究人员们确认这种不对称的二聚体现象对于受体激活至关重要，可能是代谢型谷氨酸受体不对称信号传导的分子基础。
▲第二篇论文由赵强、吴蓓丽、孙飞、刘剑峰、柳红课题组联合带来（图片来源：《自然》官网截图）
在第二篇论文中，研究人员们指出代谢型谷氨酸受体能够以同源和异源二聚体的形式存在，两者在药理性质和功能上可能有所不同。论文里，这支团队同样使用冷冻电镜技术，获得了mGlu2与mGlu7的四个结构，其中包括非激活的mGlu2与mGlu7同源二聚体、与激动剂和正变构调节剂结合的mGlu2同源二聚体、以及非激活的mGlu2-mGlu7异源二聚体。
对这些结构的分析发现了一些依赖于代谢型谷氨酸受体亚型的二聚体模式，为亚基内部和亚基间的构象变化提供了分子机理的更多细节。
▲代谢型谷氨酸受体结构示意图。图中处于不同功能状态的三个mGlu2结构用绿色飘带图表示，从左上到右下依次为非激活态、激活中间态和完全激活态。完全激活态结构中的G蛋白的三个亚基分别用橙色、灰色和蓝色表示（图片来源：吴蓓丽研究组）
“我们这次研究主要集中于mGlu2、4、7，其中给mGlu2拍了很多不同状态下的‘高清照’，从非激活、激活中间态，到完全激活状态。” 吴蓓丽研究员在接受《文汇报》采访时说道。
综合来看，从这些冷冻电镜的“高清照”中，研究人员们发现代谢型谷氨酸受体所属的C类G蛋白偶联受体与A类、B类有着明显区别。通过这两项研究，我们也首次对代谢型谷氨酸受体不同激活状态下的精细构象变化有了深入的认知。考虑到代谢型谷氨酸受体本身的重要生理作用，以及它在诸多神经发育和精神疾病中具有的潜在作用，这些发现将让我们更好地理解这一关键分子，服务于未来的药物设计。
参考资料：
[1] Lin, S., Han, S., Cai, X. et al. Structures of Gi-bound metabotropic glutamate receptors mGlu2 and mGlu4. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03495-2
[2] Du, J., Wang, D., Fan, H. et al. Structures of human mGlu2 and mGlu7 homo- and heterodimers. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03641-w
[3] 两篇同期《自然》：又一类阿尔兹海默症潜在靶点被看清, Retrieved June 16, 2021, from http://wenhui.whb.cn/zhuzhan/kjwz/20210616/409560.html