文献：Pederick, Daniel T., et al. "Reciprocal repulsions instruct the precise assembly of parallel hippocampal networks." Science 372.6546 (2021): 1068-1073.
DOI：https://doi.org/10.1126/science.abg1774
作者：图图 | 封面：Matt DesLauriers
我们都知道，大脑是个神奇复杂的物件，从我们在娘胎里它就开始搭建精密的城堡，时至今日我们仍未完全弄清楚这些复杂的神经网络，为何它们可以如此有条不紊地工作却并不会发生纠纷，为何在某些背景特定行为中，只有这些环路积极响应而其他的无动于衷呢？其中，常被人津津乐道的一个部件——海马体，更是一个信息处理中心，指挥着我们的日常生活及学习记忆等。之前已有研究表明，哺乳动物中的内侧和外侧海马环路（medial and lateral hippocampal networks）会分别更优先处理空间和物体有关的信息，然而为什么会有这样的平行存在的神经网络分别处理不同内容的信息呢？这其中的分子机制究竟如何？
近日，来自斯坦福大学的骆利群研究团队发现了小鼠中细胞表面分子teneurin-3（Ten3）和latrophilin-2（Lphn2）分别在内侧和外侧海马环路中存在着明显的互补表达分布，以此来指导CA1-海马下托（subiculum）的精确连接。
研究团队首先观察发现，小鼠内侧海马体网络中，CA1的近端轴突（proximal CA1 axons）会投射到远端下托（distal subiculum），而相反在外侧网络中则是远端CA1轴突投射到近端下托（proximal subiculum），也就是存在着两条独立的平行的神经网络。因为在之前的研究中，研究团队已经注意到细胞表面分子Ten3很专属的表达于海马体内侧环路中。所以，研究者们猜想，会不会有另外一种类似的分子专属表达于外侧网络中呢？研究团队利用荧光流式细胞仪分析了p8小鼠的兴奋性神经元（来自于内侧网络或者外侧网络）。其中Lphn2引起了他们的注意，随后为了进一步了解Ten3和Lphn2，他们利用双原位杂交、免疫染色检测分析这两种蛋白的分布，有趣的是Ten3和Lphn2不论是mRNA还是蛋白都是互补表达的，也就是说有你没我有我没你的关系。Lphn2倾向于分布于远端CA1和近端下托（外侧网络），而无论是哪一条网络都严格遵守着“Ten3→Ten3, Lphn2→Lphn2”的连接，并不会随意串门。这种异常精准的分布规律早在小鼠p2时期就已经开始初露端倪，早早为后期的神经网络组装埋下伏笔。
既然Ten3是通过匹配相应的分布和同性吸引（homophilic attraction）来引导内侧海马网络的连接，研究人员好奇这一机制是否也可以解释Lphn2的作用。事实正好相反，不同于Ten3，Lphn2是通过“推力”而非“拉力”起作用，表达Lphn2（Lphn2+）的下托神经元通过Lphn2/teneurin的相互作用排斥来自Ten3+的CA1轴突靶标，从而只能“专一”地接受Lphn2+CA1轴突的投射连接。而敲除Lphn2在下托的表达后，研究人员发现Ten3+的CA1轴突此刻居然可以入侵更近端的下托区域，因为顽强抵抗军已被人为消除。不仅如此，反之亦然，下托的Ten3+也可以排斥Lphn2+CA1轴突连接。正是因为Lphn2/Ten3排斥和Ten3/Ten3相吸两种机制的亲密配合，才使得CA1轴突可以精确选择连接目标，完成精准的神经网络构建。
- Pederick et al., Science -
总的来说，这个研究首次揭露了存在于海马体神经网络组装中的分子排斥机制，“不是我的我不接受，是我的你抢也抢不走”的精准对接，使得海马体内外侧神经网络能够有效地精准地平行处理外界纷杂的信息。也许这种共赢机制不仅仅只存在于海马体中，而是更为广泛地运用于其他脑区，用少量的分子建立多样的连接，这让我们对神经网络构建的认识更进一步。