作者：Cornflower
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神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）是目前首个被发现并被认可的全癌种共发的可用药突变基因。由于其在多种肿瘤中都有发现，是肿瘤治疗的理想靶点。然而，目前国内尚未有NTRK靶向药物上市。如今这一现状即将被打破。5月26日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，larotrectinib（代号 LOXO-101）上市申请拟纳入优先审评，用于治疗携带NTRK融合基因的实体瘤成人和儿童患者，有望成为国内首个上市的NTRK抑制剂1。
什么是NTRK基因？
NTRK基因包含NTRK1、NTRK2 和 NTRK3，分别编码原肌球蛋白受体激酶（TRK）家族TRKA、TRKB 和 TRKC 三种蛋白。在健康组织中，NTRK通路参与神经系统的发育和功能以及细胞存活，在健康组织中起重要的作用。
当NTRK基因家族中任何一个基因和其他基因发生融合突变，就会导致癌细胞异常活性，驱动肿瘤的发生。
NTRK基因的突变频率
目前已发现NTRK融合存在于超过25类癌症中，包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌等，成人和儿童实体瘤中都存在。其中，NTRK在成人分泌型乳腺癌和涎腺分泌样癌，以及婴儿纤维肉瘤的突变频率高达75%，强烈建议这几类患者检测NTRK基因2。
NTRK融合在成人和小儿肿瘤中的分布和频率（图源：参考2）
Larotrectinib——只看靶点，不论癌种
Larotrectinib 是新一代具备高度特异性的口服 TRK 抑制剂，能够高选择性地结合 NTRK 融合基因编码的蛋白产物，阻断下游信号通路的激活和传递，从而抑制存在这些突变的癌细胞生长和增殖，发挥抗癌作用。
2018 年 11 月 26 日，美国 食品药品监督管理局（FDA） 加速批准 larotrectinib用于治疗携带 NTRK 基因融合的成年和儿童局部晚期或转移性实体瘤患者，不需考虑癌症的发生区域。这是第一个获得 FDA 批准的不分癌种、只看突变的广谱抗癌靶向药，并且被证明在 17 种儿童和成人肿瘤中都有效；也是第一个针对 NTRK 融合突变的靶向药。
Larotrectinib的三场“成名之战”分别为LOXO-TRK-14001试验、SCOUT试验和NAVIGATE试验。对于NTRK阳性的各类实体瘤患者，larotrectinib治疗的整体缓解率（ORR）为75%，其中完全缓解(CR)率为22%，部分缓解（PR）率为53%；且患者的缓解持续时间非常长，中位缓解持续时间（DOR）达到了35.2个月，中位无进展生存期（PFS）为25.8个月3。
NTRK抑制剂开辟广谱抗癌热潮
除了larotrectinib外，还有很多NTRK抑制剂展现出了很好的疗效。
01
Entrectinib
广谱靶向抗癌新药entrectinib是一种新型的、口服有效的、具有中枢神经系统(CNS)活性的酪氨酸受体激酶抑制剂。用于靶向治疗携带NTRK编码融合蛋白或原癌基因酪氨酸蛋白激酶1(ROS 1)基因编码融合蛋白和间变性淋巴瘤激酶(ALK)编码蛋白基因重排的实体瘤患者。
2019年8月，entrectinib获FDA加速批准上市，适用于治疗中枢神经系统肿瘤、神经内分泌肿瘤、唾液腺肿瘤、胰腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、结肠直肠癌、胆管癌、乳腺癌等近20多种肿瘤。
在II期STARTRK-2 试验和Ib 期STARTRK-1 试验及I期ALKA-372-001试验中，entrectinib在NTRK 基因融合蛋白阳性局部进展或转移性实体瘤患者中ORR为57.4%。其中，脑转移的患者颅内ORR 为54.5%。25%患者达到病灶全部消失(CR)。对局部晚期或转移性ROS1 阳性非小细胞肺癌（NSCLC） 患者，37.7%患者的ORR 高达77.4%，DOR为24.6个月4。
02
Selitrectinib（LOXO-195）
LOXO-195是第二代NTRK靶向药，旨在解决第一代NTRK靶向药耐药难题。2019 AACR年会报道了31例NTRK靶向药耐药患者接受LOXO-195治疗的疗效和安全性数据，其中20例患者来自LOXO-195的I期临床试验，11例患者来自同情用药计划，ORR达50%。而对不依赖于NTRK基因的旁路突变则无效。
03
Repotrectinib（TPX-0005）
Repotrectinib是一种口服多靶点靶向药，靶点包括ROS1、NTRK和ALK，于2017年获得美国FDA颁发的孤儿药资格。临床前研究显示，repotrectinib可强效抑制NTRK野生型和突变型，抑制浓度远低于其他NTRK靶向药，而且对二代NTRK靶向药LOXO-195难治的NTRK G595R /F589L复合突变依然可以有效抑制5。
2019年，研究者在ASCO上发表了repotrectinib对比其他ROS1抑制剂治疗ROS1阳性NSCLC患者的疗效数据。在一线治疗中，repotrectinib的ORR达到了82%，对比其他ROS1抑制剂的靶向一线ORR（克唑替尼为72%、塞瑞替尼为62%、entrectinib为77%、lorlatinib为62%），repotrectinib的ORR遥遥领先。而作为二线方案，repotrectinib的ORR也达到了39%。
肿瘤治疗的发展日新月异，各种创新疗法的演进和突破为广大患者带来了更多、更新的治疗选择，帮助他们获得更长久的生存和更高质量的生活。目前国际上的NTRK抑制剂不断传来好消息，两款疗效卓越的靶向药物larotrectinib和entrectinib也均已上市，期待早日来到中国，让更多患者通过这些广谱抗癌药重获新生。
参考文献：
1.http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=20.
2.Nature Reviews Clinical Oncology 2018, 15, 731-747.
3.Larotrectinib in patients with TRK fusion-positive solid tumours: a pooled analysis of three phase 1/2 clinical trials. Lancet Oncol, 2020. DOI：10.1016/S1470-2045（19）30856-3.
4.Drugs 2019, 79(13), 1477-1483.
5.Cancer Discovery 2018, 8(10), 1227-1236.