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研发投入700亿,受理号上升71%,创新药制剂研发,出路在哪?

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药智新闻 2021-06-15 11:43

研发投入700亿,受理号上升71%,创新药制剂研发,出路在哪?
来源:药智网|茴香

近年来,国家不断出台政策鼓励医药产业创新发展,医药企业的研发投入规模逐年上升。

据统计【1】,中国规模以上医药制造企业的研发投入自2016年的488.5亿元增长至2020年的655.8亿元,预计2021年中国规模以上医药制造企业的研发投入将达696.7亿元。

不仅如此,在国家政策利好、产业环境愈优的支持下,从2016年以来,国内创新药引发一轮热潮,据药智数据统计,1类新药受理号从2016年的248个,到2020年的843个,上升率达71%,且去年为往年数量之最。

创新药研发热潮下,如何抓住机遇,通过创新药制剂研发寻找突破口?

对此,药智网专访美迪西生物制剂部高级主任周晓堂女士,做客[药智访谈]栏目,分享创新药制剂研发经验。

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周晓堂女士

记者:在您看来,创新药制剂研发过程,分为哪几个阶段?

周晓堂:创新药的临床研究包括临床一期、二期、三期和四期。制剂研究是配合临床研究来开展的,包含以下几个阶段:一期临床前制剂研究、二期临床前制剂研究、三期临床前制剂研究,及NDA新药上市的申请前制剂研究,以及产品上市之后,还会涉及一些制剂变更研究。

记者:有人说,一期临床研究要重点关注安全性,您认同吗?如何实现安全性?

周晓堂:非常赞同。在一期临床试验开展之前,科研人员需要从多个方面考虑安全性问题。

首先,在非临床研究环节,需要研究药理、毒理、药代动力学等方面。

第二,我们要从药学研究的维度,去考虑安全性方面的因素,包含原料药、制剂等。

第三,在临床环节,安全性是贯穿于试验方案始终的。

记者:把创新药制剂研发,分成探索性制剂处方开发和商业化制剂处方开发两个阶段,两者有哪些区别?

周晓堂:研究目的不同,需要研究的深入程度就不同。

我个人的定义是,在二期临床前的研究,都可以理解为探索性的制剂开发阶段,这时候的研究目的,主要是让活性成分形成合适的剂型,满足一期和二期的临床使用,这个阶段需要对制剂的安全性和有效性做重点评估。这时候的制剂研究可以简单一些,不用特别复杂和深入。

进入二期临床研究之后,质量研究更加充分的情况下,可以再从商业化的维度来看,要考虑产业化和成本问题。探索性阶段毕竟批量小,大部分的成本都花在临床阶段,但在商业化阶段后,要通过充分的制剂研究来进行技术改进、降低成本和提高质量。

记者:创新药制剂选择剂型要考虑哪些要点,在一二三期有什么区别?

周晓堂:剂型选择需要考虑许多方面,包括物料的理化性质(如溶解性、渗透性、稳定性等等);同时还要看它在体内的生物利用度,吸收情况等;第三,还需要考虑临床需求方面,如预计的给药途径、剂量范围和给药频率等。

同时,创新药剂型的选择需要结合制药公司的策略,比如,目前公司是希望速度更快,还是希望研究充分一些。

在不同的临床研究阶段,剂型的选择有较大区别。

一期制剂研究,主要考虑制剂的安全性方面,对剂型不做明确的要求。客户对于一期临床的时间要求都非常急,时间进度要求较高,通常剂型简单,可以不做更多筛选和研究。

二期的制剂研究开始和有效性相关,是向三期过渡时期,将会考虑未来的剂量调整、人体吸收是否有问题等,可以做剂型的优化和改进。二期的剂型也不做限定,但是要考虑三期和上市后的终极剂型。

对于三期制剂研究来说,会有大量病例入组试验,不建议三期改变剂型,三期开展前需要确定上市后的理想剂型。

记者:从新型的给药系统,比如复方制剂、缓控释制剂、新型纳米给药系统等方面来说,如何创新药物制剂研发思路?

周晓堂:在创新药的开发早期,不建议直接考虑新型的给药系统,因为新型的给药系统,技术成熟度不理想、开发难度大、开发时间长、成本高,后期产业化会遇到较大问题。除非一些药物不能通过常规制剂来达到研究目的。

对于复方制剂和缓控释制剂类型,我建议在单方制剂、常释制剂研究有一定基础之后再进行考虑,以节省研究成本,降低开发风险。

在常规的创新药上市之后,或是进入二期、三期临床比较后期的时候,对药物的性质掌握清晰,可以从临床需求的维度看看是否有必要进行新型给药系统的开发,再做产品的升级,延长产品的寿命。

记者:在您看来,研究阶段(临床研究、一期临床研究)的重点策略有哪些?

周晓堂:创新药的研究,具有渐进性和不确定性。

一期临床重点是安全性。比如在药学研究的杂质方面,包括用现有的知识对杂质谱进行全面解析,潜在的遗传毒性杂质的分析和控制。

除了杂质之外,还要关注在临床试验期间保证新药的稳定性符合要求。

第三,对于无菌制剂,比如注射剂、滴眼剂或者其他无菌制剂,无菌保障也是非常重要的,直接对制剂的安全性产生较大影响。

对于生物类的新药,还要关注它的免疫原性和免疫毒性。

记者:全面开发阶段(二期、三期临床研究)的重点策略有哪些?

周晓堂:二期、三期开始同步关注药物的有效性。在这个维度,已经有了很多研究结果,我们要重点关注曾经开发过的一些关键批次。

比如做关键批次的质量对比,包括安评批次的研究、稳定性批次研究、各期临床药品的批次等,重点关注杂质、晶型、体外溶出等。

如果三期研究的临床样品跟一期二期发生重大变化,需要重新评估对安全性、有效性的影响。

在一个新药的研究过程中,很难遇到一个化合物从一期到三期,处方工艺都不变的情况,变更管理是比较重要的,也是不可避免的。

记者:创新药与仿制药的制剂研究相比,有哪些不同?

周晓堂:创新药注重“新”,仿制药注重“同”。

创新药的研究过程是未知的,研究具有渐进性和不确定性,需要持续研究;而仿制药的参比制剂,在上市的时候已经做好了安全性和有效性的评估,所以开发仿制药时只需要注意各方面与参比制剂相同。

记者:作为CRO企业制剂部的负责人,您认为创新药崛起时代,国内CRO企业如何实现价值最大化?

周晓堂:目前,国内创新药的研发比较火热,临床需求比较旺盛,在抗肿瘤药物表现更加突出一些。

我个人比较支持创新药研发火热的现象,有源源不断的研发投入才能逐步满足临床需求,才能促进行业的发展。

但创新药研发具有研发周期长、资金投入大、研发风险高的特点,所以希望科研人员在化合物筛选的初期,能够更加谨慎,加大产品成功上市的概率。

新药研发的CRO模式可以帮助企业,加快创新药临床和上市的步伐,降低研发风险,节约成本,这是一个不错的模式。

美迪西作为临床前一站式研发服务平台,拥有17年研发外包服务的经验,一直支持企业进行创新药的开发,包括药物发现、药学研究、临床前研究、注册申报等。

我作为制剂部负责人,也希望能够更大程度帮助企业,突破在创新药开发当中的制剂问题。

记者:美迪西向CDMO进军发展后将如何与现阶段的业务形成呼应和互动,更好地完成创新药制剂研发,能分享一下经验吗?

周晓堂:从2020年后,美迪西建立了制剂的一期、二期临床样品的GMP车间,可以开展临床相关的一期二期全套的药学研究,包括实验室的研发、临床药品生产,也包括原料药和制剂,美迪西正式从CRO到CDMO进军。

随着CDMO业务的拓展,一方面降低了实验室研发成果向美迪西之外的工厂转移的技术风险,也将减少费用支出,另一方面也帮助客户更好地做好项目管理工作,比如研发的timeline更紧凑,高效协同各部门对接,提高了研发水平,做好一站式研发服务。

随着公司的不断发展,后面将逐步扩大生产力,满足三期四期临床样品的生产需求。

药智访谈

本期专家介绍

周晓堂,沈阳药科大学药剂学硕士,北京大学国际药物工程管理、中欧商学院Mini-MBA。具有15年以上制剂研发工作经验,专注高端制剂研发,在固体缓控释、复方制剂、吸入制剂、混悬剂和无菌制剂等方面经验丰富,曾在恒瑞医药从事新药、仿制药和新剂型的制剂研究。具有多个创新药I/II期临床前、首仿药、一致性评价品种、复杂制剂和国际化项目的研发申报经验,同时在制剂中试放大、车间建设和GMP方面经验丰富。

注解:

【1】:数据来自中商产业研究院,链接:

https://www.askci.com/news/chanye/20210603/1658031470760.shtml

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