▎药明康德内容团队编辑
今日，《自然》子刊Nature Aging发表了一篇关于阿尔茨海默病的重要论文。研究人员们针对阿尔茨海默病的最大风险基因，探明了其在小鼠中的作用机理，并有望带来全新的治疗方法。值得一提的是，这个潜在疗法与流行理论中的β淀粉样蛋白无关，可谓拓展了全新的道路！
众所周知，APOE4等位基因是阿尔茨海默病最大的遗传风险因素。相比携带两条APOE3等位基因的低风险人群，如果普通人携带一条APOE4基因，就能将阿尔茨海默病风险提高4倍。倘若携带两条APOE4基因，风险更是要猛增15倍！
APOE4基因究竟有何能耐，可以对阿尔茨海默病造成如何巨大的影响呢？去年4月，南加州大学Berislav Zlokovic教授团队在《自然》杂志发文，揭开了背后的奥秘：原来这个基因能让大脑的毛细血管周细胞（capillary pericytes）发生退行性病变，加速血脑屏障的破坏。
▲去年4月的一项研究奠定了本文的基础（图片来源：《自然》官网截图）
这让血液里的有毒物质更容易进入大脑，损害脑细胞，从而影响认知功能。而且无论患者有没有出现β淀粉样蛋白，都会出现记忆上的问题。
基于这些发现，Zlokovic教授团队再接再厉，在今日发表的这项研究中进一步探明了APOE4基因破坏周细胞的机理。
研究人员们发现，随着周细胞的破坏，阿尔茨海默病患者血管中的“亲环蛋白A”水平会有所上升，而它恰恰是一种促炎症的蛋白。考虑到最近兴起的阿尔茨海默病“炎症假说”，亲环蛋白A也得到了科学家们的特别关注。
▲在大脑周细胞里激活的亲环蛋白A（上图红色）会激活MMP9（下图红色），影响到毛细血管（蓝色）（图片来源：参考资料[2]；Credit：Angeliki Nikolakopoulou, PhD）
在携带APOE4的小鼠模型中，研究人员们指出亲环蛋白A能激活一种叫做“基质金属蛋白酶A 9”（matrix metalloproteinase 9，缩写MMP9）的酶。这种酶会破坏血脑屏障中的血管，从而破坏血脑屏障。
有趣的是，在携带APOE3的小鼠中，研究人员们并没有观察到这个现象。这也能够解释为何APOE4才是阿尔茨海默病的遗传风险因子。
考虑到亲环蛋白A在周细胞中起到了调控血管完整性的作用，这篇论文的作者们顺理成章地想到，如果能抑制亲环蛋白A，是否就能避免激活MMP9，从而保护血脑屏障的完整性？
▲亲环蛋白抑制剂能改善APOE4小鼠的病情（图片来源：参考资料[1]）
为了测试这个想法，科学家们在携带APOE4的小鼠中使用了一种亲环蛋白A抑制剂，而结果恰如他们预料！在抑制剂的作用下，即便携带APOE4基因，小鼠的血脑屏障完整性也能有所改善。
更重要的是，这种抑制剂还能预防神经元的损失，也能预防小鼠行为上出现问题！
综合来看，本研究表明针对亲环蛋白A - MMP9通路的药物有望减缓APOE4基因带来的血管异常与神经退行性症状。这个发现如果能在人体中得到重复，影响是巨大的。
“目前为止，晚期阿尔茨海默病患者还几乎没有任何（治疗）希望，这对患者和他们所爱的人来说是很艰难的一件事，”本研究负责人Zlokovic教授点评道，“我们可能将干预方法集中在血脑屏障修复和血管的强度上，而与淀粉样蛋白病理无关。这有望在晚期阿尔茨海默病中放缓、乃至终止神经退行和认知能力的衰退。能研究这一潜在疗法，我们倍感振奋。”
▲本研究的通讯作者Berislav Zlokovic教授（图片来源：南加州大学；Credit：Richard Carrasco）
值得一提的是，本研究中使用的亲环蛋白A抑制剂叫做Debio-025（alisporivir），本身是一种丙肝疗法。未来，人们也将评估它在阿尔茨海默病治疗中的全新潜力。
本文题图：123RF
参考资料：
[1] Montagne, A., Nikolakopoulou, A.M., Huuskonen, M.T. et al. APOE4 accelerates advanced-stage vascular and neurodegenerative disorder in old Alzheimer’s mice via cyclophilin A independently of amyloid-β. Nat Aging 1, 506–520 (2021). https://doi.org/10.1038/s43587-021-00073-z
[2] USC study reveals potential new treatment target for Alzheimer's disease, Retrieved June 14, 2021, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-06/ksom-usr061121.php
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