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新突破!东南大学学者开发出新材料,更好的靶向胶质母细胞瘤

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iNature前沿 2021-06-14 18:20

专门针对多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 血管和积极增强脑血肿瘤屏障 (BBTB) 的通透性是 GBM 的有效疗法开发的两个极其困难的挑战。

2021年6月9日,东南大学杨芳及顾宁通讯共同在Advanced Materials(IF=27·40) 在线发表题为“Sphingosine 1-Phosphate Liposomes for Targeted Nitric Oxide Delivery to Mediate Anticancer Effects against Brain Glioma Tumors”的研究论文,该研究描述了一种脂质体药物递送系统 (S1P/JS-K/Lipo),该系统递送一氧化氮 (NO) 前药 JS-K,使用 1-磷酸鞘氨醇 (S1P) 信号分子作为主动靶向脂质配体,作用于 GBM 肿瘤。

结果表明,S1P/JS-K/Lipo 在caveolin-1 介导的胞吞作用的帮助下主动穿透BBTB,并证明该系统与在GBM 细胞上高度表达的S1P 受体(S1PRs)特异性相互作用。GBM 小鼠模型中的无损超声成像也用于观察 JS-K 产生的微型 NO 气泡,这是由驻留在 GBM 细胞中的谷胱甘肽 S-转移酶 (GST) 催化的。鉴于这些 NO 气泡在体内强烈促进 GBM 细胞死亡,S1PR 靶向脂质体递送系统成功实现 BBTB 渗透和肿瘤靶向递送复杂的多组分药物方案,这代表了针对 GBM 和其他特征性癌症的靶向治疗的有前途的方法。

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多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 是 WHO IV 级星形细胞瘤,占所有胶质瘤的大部分 (60-70%)。它是中枢神经系统 (CNS) 的侵袭性原发肿瘤,少于 6% 的五年生存率。GBM 目前的标准治疗是使用吉非替尼、厄洛替尼和替莫唑胺化疗药物。然而,由于靶向效率低和 P-糖蛋白 (P-gp) 外排泵相关的耐药性,这些(或相关的改良疗法)均未显示出相对于 GBM 治疗的安慰剂在统计学上的稳健改善。

限制针对 GBM 的有效药物治疗的主要挑战包括:1)缺乏易受有效干预的已证实靶点;2) 由于血脑肿瘤屏障 (BBTB) 的物理和生化功能,肿瘤部位的治疗积累水平低。这种 BBTB 渗透问题尤其具有挑战性,因为不均匀的渗透性和活性癌细胞周围 BBTB 微环境中的药物流出会严重阻碍药物对原发性脑肿瘤的疗效。

据报道,一氧化氮 (NO) 在肿瘤生物学中起着重要作用。高浓度 NO 的施用已被证明会引起亚硝化应激,随后诱导癌细胞凋亡。虽然这种疗法在癌症治疗方面表现出强大的潜力,但迄今为止,大多数 NO 递送剂的半衰期短、生物利用度低和肿瘤靶向性差,限制了体内疗效。

为了克服这些挑战,该研究描述了一种脂质配体药物递送系统 (S1P/JS-K/Lipo),该系统递送一氧化氮 (NO) 前药 JS-K,使用 1-磷酸鞘氨醇 (S1P) 信号分子作为主动靶向脂质配体,作用于 GBM 肿瘤。临床报告表明,GBM 中 S1P 浓度显著升高;鉴于生物活性脂质 S1P 信号分子与 1-磷酸鞘氨醇受体 (S1PR) 的跨膜 G 蛋白偶联受体家族之间具有特定的高亲和力,这些信号分子有可能使靶向 NO 治疗剂递送至 GBM 的肿瘤细胞。

基于这些广泛的数据,该研究选择了生物活性 S1P 分子作为 BBTB 受体靶标,用于建立原位 GBM 靶向给药平台的概念验证工作。此外,该研究选择 JS-K NO 前药作为治疗诊断剂,以利用高浓度的原位 NO 产生来诱导抗癌作用并提供超声成像来监测靶标参与。通过将脂质体药物递送平台与 S1P 分子相结合,该研究证明 S1P/JS-K/Lipo 能够对 BBTB 内皮细胞产生特异性反应,并在 Transwell 体外系统中提高对神经胶质瘤细胞的靶向效率。此外,该研究阐明了 S1P/JS-K/Lipo 的 BBTB 穿越机制是由 Cavelion-1 增强的内吞作用和 P-gp 外排抑制介导的。

总之,鉴于这些 NO 气泡在体内强烈促进 GBM 细胞死亡,S1PR 靶向脂质体递送系统成功实现 BBTB 渗透和肿瘤靶向递送复杂的多组分药物方案,这代表了针对 GBM 和其他特征性癌症的靶向治疗的有前途的方法。

参考消息:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202101701

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