心情沉闷低落、消极悲观、食欲暴增或降低、对生活失去希望等，这些抑郁症的临床表现[1]或许我们并不陌生。
2019年发表在《柳叶刀·精神病学杂志》、关于中国精神障碍患病率的流行病学研究发现[2]，抑郁症的终生患病率为6.8%，12个月患病率为3.6%，按照2019年人口数据估算，超过9500万中国人一生中可能罹患抑郁症。不得不说，这是一个令人触目惊心的数字！
对于疾病而言，精准诊断、有效治疗以及提前预防都不可或缺，下面这篇研究，在抑郁症预防上提出另一个解题模式。
近期，来自麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所等机构的Iyas Daghlas 等研究者在《JAMA·精神病学》期刊上发表重要研究成果[3]，“早睡早起”（睡眠中点每提前1小时）与抑郁风险降低23%相关，这种保护性具有一定的因果关系。
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昼夜偏好是衡量作息习惯的重要指标，它反映一个人处于最佳状态的时间段。根据时间段的不同可以分为夜晚型、中间型和清晨型。清晨型昼夜偏好（morning diurnal preference）的人通常早睡早起。
过往观察性研究和小型介入研究表明，清晨型昼夜偏好已经成为重度抑郁（MDD）风险可改变的保护性因素[4-5]。
然而由于混杂因素（例如研究中纳入对象的生长环境，行为因素等）的存在，以及相关性分析方法本身的局限，导致所得到的流行病学关联，并不能说明昼夜偏好和重度抑郁两者存在因果关系。此研究通过孟德尔随机化分析（MR）探索了这种因果关系。
孟德尔随机化分析机制示意图
现在，让我们先来了解一下孟德尔随机化分析。
基因变异在胚子形成过程中跟随等位基因遵循随机分配的原则[6]，在后期胚胎发育中，随机分配的基因变异形成不同的基因型，代表着不同的个体表型。此过程极少受到后天混杂因素的影响，可以说因果关系相当明确。
当选择某一表型作为研究的暴露因素，那么此时研究相关基因变异和疾病结局指标之间的关联效应，就能代表暴露因素对结局指标的作用。
举个例子，如果我们想要研究睡眠习惯与抑郁之间的关系，就可以用与睡眠习惯有关的基因变异作为代表，此时得出的结果就具有比较明确的因果关系，而不是单纯的相关性了。选用的这些基因变异就称作“工具变量”。
基于以上原理，作者在此研究中采用了2阶段、两样本的孟德尔随机化分析方法。
在第一阶段，研究昼夜偏好与重度抑郁之间的因果关系之前，需要先找到能代表昼夜偏好这一暴露因素的基因变异。
寻找基因变异的数据集，来自英国生物银行（UKB）以及23andMe 队列的全基因组关联性分析（GWAS）数据，一共包括了697828个纳入对象。
对这两份GWAS数据进行meta分析，整合两个队列的基因变异数据，然后再从中筛选出代表清晨型昼夜偏好的基因变异，最终确定了332个代表清晨型昼夜偏好的基因变异。
利用统计分析求得F统计量，结果表明，它们的平均F统计量为25，大于基因变异适用于MR分析的F统计量阈值10，这些基因变异作为“工具变量”进行后续孟德尔随机化分析。
得到代表昼夜偏好的基因变异之后，有没有可能将昼夜偏好这个定性的指标，量化为另一个可测量的指标呢？
为此作者使用随机效应逆方差加权法，利用工具变量，在来自UKB数据集85502个纳入者睡眠中点的GWAS数据中，探索了清晨型昼夜偏好与睡眠中点之间的因果关系。发现对数比值增加的清晨型昼夜偏好与睡眠中点提前 0.125 小时相关。意味着清晨型昼夜偏好的人，ta的睡眠中点通常提前0.125小时，睡得早了，并且起得也早了。
睡眠中点作为昼夜偏好的一种行为标记，在此研究中定义为给定睡眠阶段开始时间和结束时间的中点。比如，我们在24：00点入睡，在8：00醒来，睡眠中点就是凌晨4：00；如果睡眠中点提前1小时，为凌晨3：00，也就意味着23:00入睡，早晨7：00醒来。
这里得到的效应值0.125小时，作为第二阶段孟德尔随机化分析中量化清晨型昼夜偏好的比例因子。
在第二阶段，孟德尔随机化分析所用的GWAS数据集，分别来自精神病基因组学联盟（PGC）、UKB、PGC-UKB以及UKB数据集中按照ICD-9/ICD-10(国际疾病分类）定义的重度抑郁病例。
区分这4个数据集是因为，它们对于重度抑郁的诊断定义不同。其中PGC-UKB数据集去除重叠数据之后，共纳入了170756个重度抑郁病例以及329443个对照者。
在这4个数据集中，使用逆方差加权法（IVW法），利用工具变量，评估了基因变异代表的清晨型昼夜偏好与重度抑郁风险之间的因果效应大小。将得到的效应大小估计值，除以第一阶段得到的比例因子0.125小时，分析结果就能表示，睡眠中点提前1小时对于重度抑郁风险的影响了。
在第二阶段的MR分析中，研究者发现，基因变异代表的清晨型昼夜偏好（即睡眠中点提前1小时）与重度抑郁风险降低相关。并且在上述4个不同MDD定义的数据集中得到了类似的结果。
数据表明睡眠中点提前1小时与重度抑郁的风险降低有关，风险比降低22%-36%不等。
清晨型昼夜偏好与重度抑郁的关联在4个数据集中的结果
此外，在孟德尔随机化分析中，结果的敏感性检验是不可忽略的。
研究者利用基于模型的敏感性分析（model-based analyses），异常值检测分析（outlier detection analyses）等方法进行了敏感性分析，旨在评估MR的效应估计值是不是会受到水平多效性的影响。
水平多效性是指作为工具变量的基因变异，还会通过独立于暴露因素之外的其他途径影响重度抑郁。比如，某些基因变异除了与昼夜偏好显著相关之外，还与肥胖这一表型具有相关性，而已有研究证实，肥胖是重度抑郁的危险因素，意味着这些基因变异也能通过肥胖影响重度抑郁，那么昼夜偏好就不是唯一的暴露因素了[7]。
MR Egger 截距检验值趋近于0 、加权中位数等敏感性分析结果表明，水平多效性的影响很小。也就是说工具变量是通过昼夜偏好来影响重度抑郁的，通过其他途径的可能性很低。
MR敏感性分析所用方法及结果
同时，作者还尽量避免了基因变异的残留连锁不平衡偏差。连锁不平衡是指两个基因变异位点在染色体上位置距离太近，导致在配子形成过程中，可能不会遵循随机分配的原则，而是两个基因变异同时出现在同一个配子中，而这不满足进行孟德尔随机化分析的条件。
为了避免这个问题，作者在选择工具变量时使用了更严格的阈值r2<0.001。
以上敏感性分析结果表明，遗传代表的清晨型昼夜偏好与重度抑郁风险降低相关的论断是可靠的。
在这项2-样本的MR研究中，发现了强有力的遗传证据，证明较早的昼夜偏好与较低的重度抑郁风险之间存在保护性关联。这一发现填补了过往支持这一论断的空白。
过往研究通常没有使用定量的可追踪的评估指标，研究者将昼夜偏好的变化量化到睡眠中点时间的改变上，而睡眠中点可测量可干预。这也为干预睡眠时间预防重度抑郁的随机临床试验提供了依据。
不过研究还是存在一定的不足。这项研究的纳入人群为欧洲人群，而亚洲人群昼夜偏好与重度抑郁风险之间的关系依然值得探讨；并且由于数据集中分析人群年龄的限制，此研究结果可能无法推及到非常年轻或者非常年老的人群。
所以，今天你早睡早起了吗？
参考文献：
1.Malhi GS, Mann JJ. Depression. Lancet. 2018;392(10161):2299-2312. doi:10.1016/S0140-6736(18)31948-2
2.Huang Y, Wang Y, Wang H, et al. Prevalence of mental disorders in China: a cross-sectional epidemiological study [published correction appears in Lancet Psychiatry. 2019 Apr;6(4):e11]. Lancet Psychiatry. 2019;6(3):211-224. doi:10.1016/S2215-0366(18)30511-X
3.Daghlas I, Lane JM, Saxena R, Vetter C. Genetically Proxied Diurnal Preference, Sleep Timing, and Risk of Major Depressive Disorder [published online ahead of print, 2021 May 26]. JAMA Psychiatry. 2021;10.1001/jamapsychiatry.2021.0959.doi:10.1001/jamapsychiatry.2021.0959
4.Facer-Childs ER, Middleton B, Skene DJ, Bagshaw AP. Resetting the late timing of 'night owls' has a positive impact on mental health and performance. Sleep Med. 2019;60:236-247. doi:10.1016/j.sleep.2019.05.001
5.Vetter C, Chang SC, Devore EE, Rohrer F, Okereke OI, Schernhammer ES. Prospective study of chronotype and incident depression among middle- and older-aged women in the Nurses' Health Study II. J Psychiatr Res. 2018;103:156-160. doi:10.1016/j.jpsychires.2018.05.022
6.Davies NM, Holmes MV, Davey Smith G. Reading Mendelian randomisation studies: a guide, glossary, and checklist for clinicians. BMJ. 2018;362:k601. Published 2018 Jul 12. doi:10.1136/bmj.k601
7.Tyrrell J, Mulugeta A, Wood AR, et al. Using genetics to understand the causal influence of higher BMI on depression. Int J Epidemiol. 2019;48(3):834-848. doi:10.1093/ije/dyy223
本文作者 | 罗 芸
责任编辑 | 代丝雨