*仅供医学专业人士参考阅读
路漫漫其修远兮，吾将上下而求索。
阿尔茨海默病 （AD） 是最常见的神经变性疾病，病程长、致残率高，严重影响患者的生活质量，并给患者家庭和社会带来了严重的精神和经济负担。面对AD患者：为什么药物治疗连连失败？在失败中我们应该进行什么样的探索？对于AD的治疗要采取什么样的策略？这些都是我们临床医生应该思考并解决的问题。
在中华医学会神经病学分会第七届中国痴呆与认知障碍学术会议上，来自首都医科大学宣武医院神经内科的贾建平教授就《阿尔茨海默病机制和策略思考》这一专题做了精彩的报告。
01
中国是痴呆大国，
约有5000万人患有认知障碍相关疾病
图1：2020年更新中国轻度认知障碍和痴呆数据
2020年，贾建平教授团队系列研究发现，中国60岁以上人群中痴呆患病率为6.04%，轻度认知障碍和痴呆患病人数共计约5300多万，痴呆患者人均年花费为12万元，年度总花费近2万亿元。
1.从时间上看：自1990年至今，痴呆年龄分层呈现随年龄增高的态势，提示老龄化社会促发痴呆患病率的增长。
2.从地域上看：中国痴呆呈南低、北中、西高分布特点，其中农村高于城镇。
贾建平教授团队系列研究成果分别发表于Lancet Neurology （IF:30.039） 及The Lancet Public Health （IF:16.292） 等著名杂志上，这些研究结果提示，作为人口大国的中国，痴呆患病人数居于世界之首，随着中国人口老龄化的加剧，痴呆患病率和医疗花费率还会继续升高。
02
AD药物治疗为何连连失败？
尽管AD药物研究越来越多，但是结果都不尽人意，为什么AD药物治疗连连失败，这里面的原因是什么，又给我们带来哪些思考？
■全球阿尔茨海默病治疗药物研发现状
图2：2020年AD药物研发管线
世界范围内，AD新药正处于不同的研发阶段。针对AD治疗药物主要分为两大方面，一是疾病修饰药物，二是疾病诊断治疗药物，其中，疾病修饰药物是AD药物研发的重点。
目前，管线总共有121种药物。其中，Ⅲ期在研药物共有29种，Ⅱ期共有65种，I期共有27种，疾病修饰药物的占比 （III/II/II期） 分别为59%，85%，93%。
■AD的多元机制决定其不宜单因素治疗
图3：AD不宜单因素治疗
我们知道AD的致病机制包括很多方面：Aβ的生成与Aβ寡聚体、Tau蛋白结构与功能异常机制、炎性机制的调控作用以及血管损伤机制等，都参与了AD的发生发展。
而目前AD的药物大多是阻止AD发病过程中的单个环节。AD的临床试验中，以Aβ假说为依据的最多，占22.3%；其次是神经递质假说，占19.0%；tau播散假说，占12.2%，血管损伤机制假说，占6%。这些针对单一发病假说的临床试验大多以失败告终，提示我们研发多靶点的药物可能是AD治疗的新方向。
■AD机制可能存在种族差异
图4：中国APOE基因携带情况
贾建平教授团队2019年系列研究发现，中国APOE基因携带状况和欧美不同，中国APOE阳性基因型的患病率明显低于欧洲和美国患者，提示我们民族背景是AD发病风险的重要因素。
图5：AD动物模型
同年，贾建平教授团队构建了自有的民族化AD动物模型来揭示AD发病的新机制。发现对于不同种族AD药物研发侧重应不同，并发现中药单体和厚朴酚、莱菔硫烷、细叶远志皂苷对AD有治疗作用。
03
AD诊治新方向：无症状期的精准诊断
■AD无症状期识别很重要
图6：AD发生发展是个连续的过程
从AD病理改变到临床症状出现是一个连续的疾病过程，AD发生症状前15-20年就开始出现病理生理变化，寻求无症状阶段的精确诊断，此时干预才可确定事半功倍的效果。
■AD无症状期诊断依靠外周标志物
图7：AD外周血标志物
贾建平教授团队在国际上首次发现外周血中外泌体Aβ/Tau诊断效力等同于脑脊液，为减轻患者痛苦取代脑脊液检查找到了新方法。并在国际上首次发现外周血外泌体突触蛋白可提前5-7年预测AD，为超早期干预赢得时间，使预防AD成为现实。
04
锚定高危人群进行AD预防
图8：中国阿尔茨海默病一级预防指南
2020年，贾建平教授团队受Lancet Neurology邀稿向世界论述中国痴呆现状和防控策略，并与多家医院共同制定《中国阿尔茨海默病一级预防指南》，指南中介绍AD有9种可控和3种不可控的危险因素，为痴呆干预策略的制定提供了依据。
9种可控因素分别是：脑血管病、心血管病、糖尿病、血脂异常、超重或肥胖、吸烟、有害饮酒、婚姻状态（离异或丧偶更易AD）、受教育程度（＜4年更易AD）。
3种不可控因素分别是：家族史、女性、年龄。
控制可控因素，锚定高危人群进行AD预防、及早识别AD症状，是AD防治的重要方向。
划重点
1.中国老龄化迎来了庞大痴呆人群；
2.痴呆治疗没有突破性进展可能是由于治疗靶点单一和关键机制没有抓住核心，且关键机制的研究中要注意我们国人存在种族差异；
3.痴呆未病早治是智慧策略，实现无症状期精准诊断靠外周标志物；
4.痴呆可以预防。
本文首发：医学界神经病学频道
本文整理：Liny
汇报专家：贾建平教授 首都医科大学宣武医院
本文校对：李土明 副主任医师
责任编辑：陆离先生
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