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治老年痴呆新药20年第一款,为什么大部分人高兴不起来

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20年,快20年了。

在这么长的时间里, FDA没有批准过任何一款治疗阿尔茨海默症的药物,也就老年痴呆症。直到3天前,这个记录才被打破,FDA给勃健研发的抗痴呆新药duhelm开了绿灯,有条件上市。

在这20年中:

  • 美国每年都有几百万老年痴呆病人在挣扎;

  • 每年的治疗,护理总费用超过两千亿美元;

  • 据估计美国婴儿潮期间出生的老人在85岁之后有一半机会患痴呆症;

  • 老人痴呆后完全失去自理能力后必须住老人院请人全职看护,每月费用高达5000美元,很多人要破产;

  • 预计到2050年,老年痴呆给社会带来的费用是每年一万亿美元;

面对如此之大的医疗缺口,FDA几天前批的这个药却让绝大部分业内人士皱起了眉头,为什么?

主要是这个药的效果太差。

勃健的这个药Aduhelm,在两年前就掀起过波澜。他们有两个晚期Phase 3临床试验,都在中期分析(Interim Analysis)中被宣判了死刑,因为根据初步的有效率数据看,最后成功的可能性太小了,所以宣布终止试验。

可是万万想不到的是,后来当他们把在中期分析中没有涵盖的一些新数据加上,并重新分析一番之后,病人的认知记忆计分的改善就神奇地达到了统计学的显著性,于是勃健的领导发表声明说原来的中期分析的统计决定做错了,推倒不算。他们根据最终的结果推出结论是药物有效,提交FDA审批。

但是这个药效是非常的不明显,在总分数为18点的记忆认知测试中,药物治疗组引发的改善甚至小于1, 真不知道这个统计显著是如何达到的。更何况这个药物有高达40%的痛苦的脑水肿率,而且在同时报道的一个同等剂量的试验中,勃健连这一点微弱的有效率都没有看到。

所以我对勃健高层出尔反尔的决定一点都不感冒,在我看来,把对一个疗效存疑的药物的错误决定归罪于“统计分析搞错了”,是一种不负责任的甩锅行为,当然在这个时代,在医药和公共卫生领域中的甩锅现象是再普遍不过的了。

我的这个观点也和FDA的专家委员会的意见是一致的。在去年FDA就这个药举行的独立专家评审会上,十一个专家有十人投票否决这个药。剩下的那个投的票也不是赞成,而是“不确定”。

我们知道,新冠疫苗的紧急授权也是独立专家委员会推荐的。可以想象一下,假如他们10比1投票反对,我们还敢接种吗?

从FDA过去的实践看,他们一般是尊重独立专家组的意见的,仅仅是在个别的时候会抛弃多数派的意见,而遵从票数接近的少数派的意见。但是这一次是完全抛弃了所有专家组的意见。也难怪有两位专家为此愤而辞职了:既然毫不尊重我们的意见,那我们何必赖在这里当摆设?

专家们愤怒的另一个原因是FDA的出尔反尔,因为FDA曾经对他们保证说,他们的决定将主要取决于病人认知功能的改善,而不是所谓的基于“biomarker”之上的“代替性”终点,surrogate endpoint。

这个所谓的取代终点是制药业的一个术语,它指的是病理上的功能性改变的观测,有的时候非常耗时耗力,所以药效有时可以用相对客观而简单的指标来代替。比如在癌症上,药物有效率的金标准是生存率是否提高,但是这要求把病人一直追踪到死亡,可能是一个耗时数年的过程;相反地,如果检测肿瘤病灶的缩小,就可能在几个月内看到变化。所以肿块体积就是生存期的取代终点。

在阿尔茨海默病领域,认知能力改善是一个长期的过程,所以业内人士发明的一个快速的取代终点是:淀粉样蛋白(beta-amyloid)积累的变化。

不要小看这个beta-amyloid, 这个分子迄今为止依然在老年痴呆病理之谜中扮演一个中心角色。

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我们可以把时间倒推回到一百多年前的德国神经科大夫阿尔茨海默先生。他曾经对一位51岁失智后去世的妇女进行尸检,她名叫Auguste Deter。在死者的大脑中他惊讶地发现了在死者脑神经元之间存在很一种很粘稠的淀粉样的成分,以及丝状纤维的缠绕。这是历史上第一次对早老年痴呆患者进行的病理上的确定。所以Auguste Deter成为历史上第一个被确诊的老年痴呆患者,这种病被它的发现者的名字命名:阿尔茨海默症(AD)。

第一位确诊的早老型痴呆患者Auguste Deter

所以中文有句老话形容老人糊涂了说脑子就象一锅浆糊。还真是很形象的。

在之后快一百年的医学和生物科学研究中,人们逐渐认为正是这种蛋白质的变性,沉淀,积累和缠绕毒死了神经元,造成了病人认知能力的丧失。

到了1984年,随着生化技术的突飞猛进,人们第一次鉴定并纯化了这种淀粉样蛋白的成分,测定了其基因序列,把它名命为beta-amyloid。

那么如何证明这个beta-amyloid的变性和积累就是早老性痴呆症的祸根呢?

在阿尔茨海默医生确认老年痴呆大脑的病理特征的30多年前,他的一位叫科赫的同胞发现了当时的不治之症肺结核的病原,结核菌,并提出了确立传染病和病原因果关系的科赫原则四步骤:1)能从病患身上观测到该种病原的存在和富集;2)能够从宿主身上分离纯化到该病原;3)把该病原引入健康个体会造成疾病;4)从引发的疾病体上能继续分离到该病原。

如果让我们把这个淀粉样蛋白,beta-amyloid,比喻成诱发老年痴呆的“病原”的话,它能在病人大脑中发现,并且在体外分离纯化,也就是说科赫法则的前两条都符合了。那么后两条呢?

淀粉样蛋白在老年痴呆患者脑切片中的染色

突破性进展在1987年出现,科学家发现了编码淀粉样蛋白前体的基因APP, 它的一些突变会造成家族性遗传的早老性痴呆症,占老年痴呆总比例的5%。如果借用一个在当前新冠朔和实验室泄露调查中红火的词儿的话,这就是异常淀粉样蛋白诱发老年痴呆的“smoking gun”,这大概是科学史上被引用最为广泛的文献之一。

更有甚者,1991年,硅谷一家火热的生物技术公司Athena把人类淀粉样蛋白的突变体基因引入了小鼠,果然,小鼠的脑子变成了近似于浆糊,它们也健忘痴呆了。于是科赫四原则成立,beta-amyloid,淀粉样蛋白是老年痴呆的罪魁祸首几乎成为实锤。

当时脑科学界对攻克老年痴呆病的前景几乎是一片喜气洋洋,觉得它们只要找到消除淀粉样蛋白积累的那个钥匙就可以了。

只是谁也想不到30年之后,这个领域依然是一片漆黑。

本文的题首诗,“十年一觉扬州梦,赢得青楼薄姓名”,正是用来暗喻老年痴呆症中的这个淀粉样蛋白假说,这是一个庞杂的理论体系,它的两个中心角色一个是beta-amyloid,另一个是tau,但是万变不离其踪,其对老年痴呆治疗的核心指导意义就是清除脑部的淀粉样蛋白沉积。这个理论在阿尔茨海默领域统治了30年,也让医患和家属满怀期望等待了30年,远远超过了“十年一觉扬州梦” 。任何挑战这一经典理论的其他学说都会面临经费短缺,公司不买账的困境。

只是,如此一个在理论上和动物模型中都能漂亮地自圆其说的框架,却在人体的实践中屡屡碰壁,各大公司生产了非常多的结构功能都非常出色的大小分子,甚至可以消除小鼠脑内的蛋白结斑,改善它们的认知,但是无一在减缓甚至逆转病人认知能力减退上有任何功用。药厂人员眼看一个又一个针对淀粉样蛋白的大小分子在严格的临床试验中纷纷倒下,也开始对这个原本不容挑战的理论产生了怀疑:难道一切都是一场烟云一场虚幻?

很多学者开始认为,淀粉样蛋白的沉积并非是脑退化的根源,而只是一个症状而已。那么仅仅攻击症状的药物是注定要失败的;当年火的一塌糊涂的,做出第一个老年痴呆小鼠的Athena Neurosciences,也慢慢不知所踪了。

淀粉样蛋白假说的名声在药厂真是越来越“薄”了。

3

当前勃健的Aduhelm也难逃这个命运,它在人体中清除淀粉样蛋白的效果还是不错的,用PET扫描病人大脑(正电子发射计算机断层扫描)能看到30%毒蛋白斑块沉积的降低,但是这个漂亮的生物学指标(biomarker)却并没有换来很显著的认知能力的改善。

如前所述,淀粉样蛋白沉积只是一个“取代”终点,它本来是不能代替认知能力改善这个临床标准的。但是几十年拿不出新药的困境也许让FDA太头疼了,于是他们出尔反尔,在功能性认知指标非常存疑的情况下,主要依据该药清除淀粉样蛋白的能力而开了绿灯,也就激怒了它自己的独立专家委员会。

FDA批准的消息传开后,勃健的股票涨疯了。也许有的人困惑,因为这个药疗效太差,很多医生已经明确表态不愿开这个处方,而且这个FDA的批准是有条件的:如果在日后的确认性试验中无法看到切实疗效,药物将被下架。

但是投资人并没有错。勃健是很聪明的:

  • 药物定价机构原先的看法是,如此低效的药物价格每年不该超过几千块,但是公司拿出的报价是五万多一年;

  • FDA给勃健的条件很优厚,本来他们的试验仅仅测试了药物在中轻症病人中的效果,但是FDA允许把这个药开给晚期病人;

  • 在这个阶段的病人家属肯定是饥不择食死马当活马医,只要有合适的保险肯定会要求用药。面对如此广大的市场,勃健的这个药在5年后预期销售可能接近50亿美元,这是加在医保上的一笔沉重负担;

  • 更有甚者,鉴于人类求稳避险的本性,Aduhelm的上市会降低病人参加其他风险性更高的临床试验的意愿,反而可能拖这个领域的后腿。

  • 至于FDA给勃健戴的这个有条件上市的紧箍咒,对有经验的药厂来说更是不在话下的。因为老年痴呆药试验是出了名的耗时长,比一般的肿瘤试验还长。勃健完全有能力把后续的确认试验设计到8 - 10年,那么在最终判决出来之前的这10年里,它还是可以充分享受到从Aduhelm而来的丰厚销售回报。

有如此之多的弊端,有如此之多的骂名,那么FDA到底在想些什么呢?我猜想FDA想得也许比一般的股评家和药评家还要远。

他们的目光也许真在10年之后。

设想一下,十年之后,人类拥有的将是上万几十万上百万早中晚各种病程病人用药后的数据,他们脑CT扫描的淀粉样蛋白沉积的斑块,他们认知能力和病理淀粉蛋白之间的统计学关联。如果淀粉样蛋白假说果真是一个虚妄和弯路的话,被误导了30年的脑科学界需要一个如此昂贵和痛苦的了断,才能从头开始,给正确的理论让路

我的预计是,丑媳妇终要见公婆,这个药很可能最终证明是打水一场空,但是,那些为了这么一线希望而背上沉重经济负担甚至倾家荡产,药物无效而经历严重副作用甚至送命的不幸病人呢?如果淀粉样蛋白的假说是错误的,如果我们把它比喻成在攻克阿尔茨海默病征途上必须炸掉的一座碉堡的话,这些病人就如同堵枪眼的黄继光了,他们牺牲了,受益的将是全人类。

当然,或许现实会更美好一点。

STAT医药新闻网报道了一个叫Jeff Borghoff的病人,他才57岁,但是已经和阿尔茨海默病奋斗了六年了。他从2018就参与了勃健的这个试验,服药后的自我体验似乎记忆认知有所提高。他对该药的上市是非常赞成的,尽管自知Aduhelm对他记忆的挽留最终将很短暂,但是他看到小女儿在谈婚论嫁,大女儿在考虑要孩子。他在努力地为家人产生记忆,这个记忆最终将在他退化的脑细胞中消失,但是却会长留在下一代的脑海中,并随着语言和文字代代往下传,最终消失在历史的尘埃之中。

绝大部分人弄不清人类存在的意义,所以很多人皈依宗教。但对Jeff Borghoff来说,人死如灯灭,不变的只有记忆,停留在所爱之人的脑电波之中。

我们研发的药物就是保留这种记忆,这也是人类存在的基本意义。

(图片来自网络)

参考资料:

https://www.statnews.com/2021/06/07/fda-grants-historic-approval-to-alzheimers-drug-designed-to-slow-cognitive-decline/

https://www.fiercebiotech.com/biotech/biogen-resurrects-aducanumab-arguing-expanded-dataset-supports-fda-filing-alzheimer-s

https://www.statnews.com/2019/06/25/alzheimers-cabal-thwarted-progress-toward-cure/

https://www.statnews.com/2021/06/07/fda-grants-historic-approval-to-alzheimers-drug-designed-to-slow-cognitive-decline/

END

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