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帕金森病（PD）是一种常见的神经退行性疾病，60岁以上的人群中每100人就至少有一人患病。
研究帕金森病发病机制的科学家们发现，一种被称为LRRK2的蛋白酶发生突变，是导致家族性和偶发性帕金森病的关键原因之一。这种蛋白因此也成为近年来开发帕金森病疗法的一个潜在药物靶点。
图片来源：123RF
日前，顶尖学术期刊《细胞》在线刊登了一篇 研究论文， 圣裘德儿童研究医院（ St. Jude Children’s Research Hospital ）结构生物学家 孙吉博士领衔的团队，首次破解了人类LRRK2全长蛋白的高分辨率结构，为LRRK2的生理和病理作用提供了机制上的见解。 这项成果对开发新疗法治疗帕金森病提供了结构上的洞见，开辟了一条特异性靶向异常LRRK2蛋白的研究途径。
蛋 白酶LRRK2参与多种细胞生理过程，作为一种激酶，它的作用就像一个生物酶促反应的开关。编码LRRK2的基因发生的多种突变，会产生过度激活形式的激酶，以至于在脑细胞中形成病理性的LRRK2蛋白纤维丝，导致细胞功能障碍和死亡，从而破坏帕金森病患者的神经元功能。
鉴于LRRK2的重要性，先前的一些研究已经了解LRRK2蛋白的部分结构域。然而，LRRK2蛋白由7个结构域构成，组成复杂，了解完整的结构才能揭示这种酶如何被调节，对于设计针对帕金森病的药物至关重要。在这项研究中，孙吉博士与同事们利用冷冻电镜（cryo-EM）技术，首次破解了完整的LRRK2蛋白分子的高分辨率结构。
“人体内有大约600种激酶，而且所有激酶看起来都非常相似，如果我们只设计靶向激酶结构域的药物，很难实现特异性。”孙博士说道， “但如果我们能理解这种蛋白质如何被调节，能靶向这种调节作用，就可以在设计药物时实现特异性。完整的蛋白结构为设计LRRK2 抑制剂提供了一个新的方向。”
▲通讯作者孙吉博士（中）与两位作者Hanwen Zhu博士、Patricia Hixson博士（图片来源：参考资料[2]）
全长 LRRK2 的高分辨率结构使研究人员得以确定该分子中的一些“疾病热点”，已知会致病的多种突变发生在这些区域。识别这些热点，有助于理解致病突变为何会异常激活LRRK2。
其中一种最常见的LRRK2突变形式称为G2019S，已知会导致帕金森病。研究人员通过解析这一致病突变体的结构，可以进一步设计药物使这一突变体失活，为治疗帕金森病提供机会。
▲失活状态的全长LRRK2结构（图片来源：参考资料[1]）
更重要的是，研究人员不仅确定了单个LRRK2分子（即“单体”）的结构，还确定了两个连接的LRRK2分子（即“二聚体”）的结构，为进一步研究LRRK2的功能提供了基础。
“真实的生理条件下，LRRK2只有在二聚体形式时才有活性，”孙博士解释说，“对于LRRK2如何在细胞中起作用的谜题，此次获得的二聚体结构将成为解谜的起点。”
利用这一结构，研究人员还提出了一种全新的帕金森病治疗方法。研究人员发现，如果对二聚体中两部分的连接点进行基因改造，可以让LRRK2无法产生病理性纤维丝。
“如果我们设计出的药物同样能够防止这些纤维丝的病理形成，那也许是治疗帕金森病的另一种途径。”孙博士说。
参考资料
[1] Alexander Myasnikov et al., (2021) Structural analysis of the full-length human LRRK2. Cell. Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.05.004
[2] Structure of enzyme that causes Parkinson’s promises pathways to new drugs. Retrieved June 9, 2021 from https://www.stjude.org/media-resources/news-releases/2021-medicine-science-news/structure-of-enzyme-that-causes-parkinsons-promises-pathways-to-new-drugs.html