近日，美国FDA批准了18年来首个治疗阿尔茨海默症的新药阿杜卡尼单抗（aducanumab）。一些正在寻找对抗该疾病希望的患者对此表示欢迎，但对许多研究人员来说，这是一个意外和失望。
6月8日，发表在Nature上的一篇文章对该事件进行了探讨。
来源：Nature
Aducanumab是渤健（Biogen）开发的首个被批准用于治疗神经退行性疾病可能病因，而非仅仅改善症状的药物。但这一批准引发了对该药是否有效的争议。许多专家（包括一个由神经学家和生物统计学家组成的独立小组）向FDA提出建议，认为临床试验数据并不能最终证明aducanumab可以延缓认知能力的下降。
现有的阿尔茨海默症药物只解决疾病症状，例如延迟记忆丧失几个月。Aducanumab能清除大脑中的β-淀粉样蛋白的蛋白质团块, 一些研究人员认为这是导致阿尔茨海默症的根本原因，该理论被称为淀粉样蛋白假说。FDA批准这种药物正是基于它能降低大脑中这些斑块的水平。
大脑中的β-淀粉样蛋白斑块是阿尔茨海默症治疗的靶点之一。（来源：Thomas Deerinck, NCMIR/SPL）
然而，尽管淀粉样蛋白假说在过去几十年中占主导地位，但将斑块水平的降低与认知能力的改善联系起来的证据“充其量也是薄弱的”。
有问题的数据集
迄今为止每种靶向淀粉样斑块的药物都未能改善认知能力，关于β-淀粉样蛋白是否是正确的药物靶点，以及研究人员是否在测试最佳治疗性候选药物、正确剂量或合适患者的问题也一直存在。
对于aducanumab，研究人员关注的焦点是其临床试验的混乱篇章以及由此产生的数据集是不完整的且未公布。
FDA的批准基于两个III期试验数据。2019年3月，在这些针对早期阿尔茨海默症患者的试验进行期间，研究人员查看了中期数据。他们的结论是这些不太可能成功，渤健很早就停止了这两项试验。
但几个月后，这家生物技术公司在更仔细地检查了数据后，将该抗体从“悬崖边缘”带了回来。渤健的重新分析显示，接受最高剂量aducanumab治疗组患者的认知能力下降速度在统计学上显著减慢。只是，在该试验中较低剂量组未显示出相同的疗效，在另一次试验中也没有显示出任何剂量有效。
为渤健提供咨询的南加州大学阿尔茨海默症治疗研究所所长 Paul Aisen说：“总体数据支持批准。我个人的观点是aducanumab是一种有效的治疗方法，但这是一个有问题的数据集，这非常令人担忧。”
这种紧张氛围在去年11月的一次讨论试验数据的FDA会议上就表现出来了。一个为FDA提供咨询的独立专家小组对数据进行了评估，并强烈反对渤健关于部分阳性试验结果比阴性试验结果更具分量的说法。华盛顿大学的生物统计学家Scott Emerson在小组中称这种方法类似于“打哪指哪”。
数据还显示，aducanumab也有不可忽视的副作用。在两个III期试验中，大约40%的患者出现了脑肿胀。这些患者中的大多数不会出现任何与肿胀有关的症状，但他们需要定期进行脑部扫描，以避免危险的并发症，而这对患者、医生和医疗系统都是一种负担。
在去年11月的会议上，11名小组成员中有10人最终投票认为，所提供的数据不能作为aducanumab有效性的证据，一位弃权。而本周，FDA给出了相反的结论。
批准后试验
依靠FDA的“加速批准”计划， FDA批准的一个条件是渤健现在必须进行上市后试验，以确认该药物可以改善认知。渤健有9年的时间来完成试验，如果药物不能按预期发挥作用，将采取措施将其从市场上撤回。
美国FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会成员、哈佛大学教授Aaron Kesselheim对此的看法是：“这为制药公司利用加速审批计划，以低质量的证据或上市后数据为基础，将药品推向市场打开了大门。”
急切的需求
然而，一些患者群体迫切需要任何可能抵消这种无法治愈的、进行性疾病影响的东西。据估计，全世界有3500万人患有阿尔兹海默症。
芝加哥阿尔茨海默症患者权益组织的首席科学官Maria Carrillo在一份声明中说：“历史已经向我们表明，批准新类别的首个药物可以活跃该领域，增加对新疗法的投资，并鼓励更大的创新。我们充满希望，无论是对该药物还是对阿尔茨海默症更好的治疗来说，这是一个开始。”
连锁反应
Aducanumab获批后，渤健的股价暴涨40%。
一些专家原以为FDA只会批准这种抗体用于早期疾病患者，但监管机构并没有限制它的使用，任何阿尔茨海默症患者都可以接受这种抗体治疗。Biogen将收取约56000美元/每人每年的药物费用。如果美国600万阿尔茨海默症患者中有5%接受这种治疗，这种药物每年的收入将达到近170亿美元。按目前的销售收入计算，这将使它成为第二大畅销药。
这一批准也有可能动摇未来阿尔茨海默症药物的发展。一些科学家提出了担忧：如果证明降低淀粉样蛋白的活性足以赢得监管部门的批准，这可能会阻碍开发人员关注患者需要的认知益处。有研究人员给出警示：“FDA转而依赖于另一种活性测定方法，这开创了一个危险的先例。”
随着批准途径的建立，药物开发者可能会加倍押注抗淀粉样蛋白药物。制药公司礼来、罗氏和卫材已经在进行抗淀粉样蛋白抗体的III期试验。他们现在也可以通过降低淀粉样蛋白活性的证据获得批准，而不管这些药物对认知的影响如何。
不过，值得一提的是，在aducanumab获批之前，研究界已经开始转向其他与阿尔茨海默症相关的药物靶点。例如，目前正在进行临床试验的10多种候选药物被设计用来清除大脑中另一种毒性蛋白tau。
梅奥诊所的神经学家David Knopman希望，这些和早期的努力不会因为aducanumab基于淀粉样蛋白降低活性的胜利而动摇。“我们需要考虑其他靶标。”他呼吁道。
参考资料：
1#Asher Mullard. Landmark Alzheimer’s drug approval confounds research community. Nature (2021).
2#FDA批准Biogen阿尔茨海默症新药aducanumab（来源：医药魔方Plus）
3#原创 | 饮鸠止渴：FDA批准Aduhelm（来源：美中药源）