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鼻喷雾剂如何对抗新冠病毒？
6月4日，Nature杂志发文，称科学家研发了一种可以预防并治疗新冠病毒的鼻喷雾式“组装”抗体。
该研究论文原标题为《IgM的鼻腔递送可抵御新冠病毒变异体的感染》，研究团队设计了一种全新的IgM抗体疗法，能对20多种新冠病毒变异体产生强大的中和作用。在感染前6小时或后6小时喷入小鼠鼻子，可在两天内大幅减少肺部中的病毒数量。
新冠“鼻喷剂”，“吸”抗体而非“吸”抗原
提到鼻喷雾剂，近期大热的当属由中国工程院院士陈薇团队与康希诺联手研发的鼻喷雾式/吸入型新冠疫苗。据相关资料介绍，其原理是将疫苗雾化成微小颗粒，通过吸入的方式进入呼吸道和肺部，从而激发黏膜免疫。
同样是“雾化吸入”“呼吸道和肺部”“黏膜”，不同的是，这项由多名海外华人科学家主导设计的是一种全新的IgM抗体疗法。
抗体治疗与疫苗不同，无需通过抗原刺激人体产生抗体，而是更直接地“对症下药”，此前在对埃博拉、寨卡等新发突发传染病的治疗上，都取得了很好的效果。
自新冠病毒大流行以来，科学家们也一直都在开发抗体。去年10月，美国前总统特朗普曾宣布，自己在感染后接受了再生元制药的抗体鸡尾酒疗法。
但迄今为止，临床试验中所有的中和性单克隆抗体几乎都是IgG，这类抗体难以有效进入黏膜组织，通过静脉注射后，肺内抗体水平比血清低200-500倍，即便提高剂量，其抗病毒效果依旧有限。
“升级版”组装抗体究竟有何不同？
此次研究中，科学家们在给药途径上下足了功夫。
呼吸道是新冠病毒感染的主要目标，其病毒载量高低与重症患者相关。以小鼠为试验对象，研究人员将五种IgG抗体（CoV2-06、09、12、14、16）与IgM抗体进行组装，“升级版”的IgM-“X”抗体可以通过呼吸道雾化给药，在黏膜部位传播运输，构成抵御黏膜组织中病原体的第一道防线。
此次实验重点比较了IgG-14与IgM-14（“嵌”入IgG-14的IgM）。
单次给药后，研究人员通过体外成像追踪小鼠体内抗体分布发现，IgM-14在全身成像中至少持续96小时，主要集中在鼻腔和肺部，几乎不出现在血液和其它器官中，168小时后仍能在鼻腔中检测到。
效力方面，研究证实IgM-14具有更强的抑制能力，相比针对同一表位的IgG抗体，它能够更强力效地抑制新冠病毒受体结合区RBD与ACE2受体的结合。在Vero和过表达ACE2的人A549（A549-ACE2）细胞上进行中和滴定，IgM-14的中和滴度（NT50）为0.011nm和0.0028nm，变化为IgG-14的236倍和571倍。
对抗变异毒株威力提高百倍
对抗变异病毒的能力当属此次试验中最受瞩目的部分。此前，不断出现的新型变异新冠病毒正逐渐对传统IgG疗法产生耐受性。
去年11月，礼来的单克隆抗体药物bamlanivimab就曾被美国食品和药物管理局（FDA）批准紧急使用授权，用于治疗新冠肺炎患者。但在今年3月，FDA宣布在多个州停止bamlanivimab作为单一疗法的分发，理由是对其产生耐性药的新冠病毒变种数量持续增加。
早在研究前期，研究人员就通过扫描健康人的抗体库，对能够识别新冠病毒的抗体进行筛选，并最终发现了两种IgG抗体：CoV2-06和CoV2-14的组合，可以更好地防止病毒的变异逃逸。
进一步改造成IgM-“X”后，研究人员构建了以US-WA1株为基础的重组病毒，并将其全刺突基因替换为B.1.1.7（英国发现）、P.1（巴西发现）和B.1.351（南非发现）变异株，对其“抗变异”能力进行测定。
实验结果显示，IgM-14有效地中和了所有三种变体，对B.1.1.7、P.1和B.1.351变异的中和能力分别为IgG-14的45倍、547倍和374倍，对抗变异病毒的能力与对抗未修饰的US-WA1菌株相当。
同时，研究人员还制作了19个RBD突变体来表征IgM-14和IgG-14的效力，试验结果发现，在所有RBD突变体中，与IgG-14相比，IgM-14都表现出更高的RBD亲和力和ACE2阻断活性。
剂量与安全性方面，在单次滴鼻0.044mg/kg和0.4mg/kg时，IgM-14就可分别对小鼠预防和治疗新冠病毒起到作用。而在对小鼠进行了连续5天，每天2次给药后，所有小鼠也都存活下来，研究终止时体重没有变化。
目前，这款药物正在进行后续开发，预计在今年第三季度进入临床试验。除了显著地提高疗效并减少耐药性，研究人员认为，一旦该疗法被证实可投入临床使用，会进一步简化对于新冠肺炎的预防和治疗方式。
本文首发：医学界临床药学频道
本文作者：十贰
责任编辑：Vinjay 孙颖