公元670年四月，兴起的吐蕃大举入侵西域，攻陷西域白州等十八个羁縻州，又合于阗联手陷龟兹拨换城，接着唐朝安西都护府下的龟兹、疏勒、于阗、焉耆安西四镇也相继被吐蕃攻陷，此时，唐朝失去了对西域有效控制。而吐蕃并没有因此而止步，而是继续寻机东进，直接动摇了唐朝在西域的地位。
为夺回安西四镇，恢复对西域的控制权，唐朝决定出兵。于是，公元670年四月初九，唐朝任命左卫大将军薛仁贵为行军大总管，右卫员外大将军阿史那道真、左卫将军郭待封为其副，领兵10余万，出兵进攻吐蕃。
此次唐军的主将是薛仁贵，作为唐初名将的他，久经沙场，战功赫赫，是演绎“三箭定天山”，“降服高句丽”神话般的人物。此次出兵，薛仁贵根据对战双方的特点，做出了相应的谋划。
当时吐蕃拥有40万大军，而且具有城池，粮草充足，且以逸待劳，能与唐军长期对峙，而唐军远途奔袭，只有用奇兵攻其不备，速战速决，方能取胜，所以部队以快制敌是关键。
可以这么说，此时唐军的士气很高，前期战争准备也充分，对此役是志在必得。
唐军一路疾行，很快就抵达青海湖南面的大非川，将要赶往乌海。但乌海险远，辎重车马不便往行，如全军推进，部队会失去快速的优势。于是，作为主将的薛仁贵根据当时的战场态势，做出了战略部署，就是他率主力，轻装奔袭，而留下郭待封率2万人守护辎重、粮草，并在大非岭上凭险置栅，构筑工事，使之成为进可攻退可守的前沿阵地。
仁贵曰：“乌海地险而瘴，吾入死地，可谓危道，然速则有功，迟则败。今大非岭宽平，可置二栅，悉内辎重，留万人守之，吾倍道淹贼不整，灭之矣。”
果然如薛仁贵所料，唐军在于河口遭遇吐蕃军，吐蕃军猝不及防，一击即溃，伤亡甚众，损失牛羊万余头。薛仁贵则乘胜进占乌海城，以待后援，此时唐军已经占有了一定的先机。然而没想到的情况发生了。
留守的郭待封自恃名将郭孝恪之后，一直就不服薛仁贵管制。他没有遵将令扎营，在听闻薛军已有捷，竟然提前率领所有军队辎重向乌海而进，欲图争功。但因为是辎重部队，所以行动缓慢，未能及时与唐军主力会合。而吐蕃军抓住了此战机，调集了20余万之众围攻郭部，郭待封不能抵挡，结果辎重、粮草尽失。而后路被断，唐军的先机尽失，无奈之下，薛仁贵被迫退保大非川。
这年八月，吐蕃军在主将钦陵指挥下，以40余万大军席卷而来，将唐军围困在了大非川，逼唐军决战。此时的薛仁贵无险可据，更无粮草供应军需，敌众我寡，唐军的兵势不再，唐军大败，薛仁贵在无奈之下，只得“与吐蕃将论钦陵约和，乃得还”。
大非川之战也成了唐朝开国以来对外作战中最大的一次失败，吐蕃凭此战一跃成为与大唐分庭抗礼的西部豪强。而唐朝被迫撤销四镇建制，原来地处西域安西都护府迁至西州。
这场大败更让唐高宗震怒不已，于是派人到军中调查情况，并将指挥此次战役的主要负责人薛仁贵、郭待封、阿史那道真用囚车押解回长安。好在高宗念及他们的旧功，免除了他们的死罪，贬为平民。
此后，大非川之战失败的阴影一直笼罩在他头上，在681年，李治念及薛仁贵旧功，被重新起用时，唐高宗还提到过乌海之事，“有人云卿乌海城下自不击贼，致使失利，朕所恨者，唯此事耳”。683年，薛仁贵因病去世，终年七十岁。
如果重新复盘大非川战役，除了将帅不和，郭待封的擅自行动是导致唐军失败的原因。还有重要一点是，当时吐蕃兵力三倍于唐军，唐军的孤军深入，地形不熟，运输困难也失败的原因之一。那么，失去了天时、地利、人和的唐军，最终失败也就有其必然性了。