1644年4月25日，“闯王”李自成率军攻入北京城，明朝崇祯皇帝自缢殉国。镇守山海关的辽东总兵吴三桂在得知崇祯帝殉国的消息后，选择了投降满清。同年5月，李自成率军与吴三桂、满清联军在山海关附近的一片石展开激战。最终，李自成被打败，清军大举入关。
清军入关后，对原来明朝的官员和士绅进行笼络，给予他们高官厚禄。因此，清廷很快就在北方地区站稳了脚跟。
1645年3月中旬，清军开始南下攻打定都南京的南明弘光政权。当时的南明各方面处境都不算太糟糕，起码比历史上另外两个南渡的王朝（东晋、南宋）要强很多。按理说，这将会是一场旷日持久的拉锯战，可让人想不到的是，仅仅过了两个多月时间，清军就攻占了南明的首都南京，并俘虏了南明弘光皇帝朱由崧。期间，清军受到的抵抗可以说是微乎其微，只有在攻打抗清名将史可法镇守的扬州城的时候，才发生了真正的战斗。其他地方的明军或是缴械投降，或是望风而逃，清军赢得几乎毫不费力。
不过，当清军进入江南之后，情况却发生了根本改变。无论是城市，还是乡村，清军都遭到了非常激烈的抵抗。各路反清势力在城市发起暴动，暗杀清廷官吏；在乡村对清军进行伏击或对清军占据的战略要地发动突袭。其中以江阴、嘉定两地汉人军民抵抗最为激烈。后来江阴、嘉定被清军攻破后，两地人民也因此遭到了清军的疯狂屠杀，史称“江阴八十一日”、“嘉定三屠”。
反清势力的成员结构非常复杂，有明朝宗室、明朝官员、地方乡绅、商人、尚武的僧人、原来反抗明朝的农民起义军、秘密帮会、土匪、海盗。这些原本互相冲突的各方势力，因为一个共同目标而临时走到了一起。
那么问题来了，为什么清军入关后，江北汉人很少抵抗，江南抵抗却非常激烈呢？
其实，造成这个问题的原因并非是江北汉人缺少血性，而是清军在南下之初，采取了安抚怀柔的政策，各方势力的汉人因为各自的利益不一致，所以很难形成一个共同目标。此外，当时江北汉人中的许多头面人物都没搞明白清军到底是来追剿“逆贼”李自成，还是想来蚕食大明国土，所以采取了观望的态度。当他们搞明白清军的真实意图后，已经为时晚矣。
到了清军攻占南京之后，一切局势已经非常明朗了。不过，真正让江南地区各方势力团结到一起的却是清廷发布的一项政令：剃发令。
自古以来，“身体发肤，受之父母。岂敢毁伤，孝之始也。”这种观念在汉人心目中是根深蒂固了。如今清军南下，竟然强迫汉人“留头不留发，留发不留头”。这种高压政策立刻激起了江南地区汉人的强烈反抗，所以，反清的共同事业把许多原本水火不容的各方势力团结到了一起。
不过，最终江南地区的抗清斗争还是以失败告终，原因有很多方面。一是南明的两个统治集团（鲁王政权和唐王政权）为了谁是“正统”的问题闹的剑拔弩张；二是部分重要将领投靠满清，导致防线瓦解；三是两个统治集团都陷入了财政危机中，收入远低于军费支出。此外，还有个非常重要的原因就是当清军南下时，最疯狂迫害抵抗汉人的不是满人，而是投降满清的汉人，他们对自己同胞的屠杀比他们的满人主子更加野蛮凶残，这使得反清统一阵线的信念被瓦解了。