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武汉病毒研究所/生物安全大科学中心揭示人工合成环肽抗黄病毒感染的作用机制

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中国病毒学论坛 2021-05-16 11:38

近日,国际学术期刊Journal of Virology(《病毒学杂志》)在线发表了中国科学院武汉病毒研究所/生物安全大科学研究中心王薇团队联合美国马里兰大学的最新研究成果。论文题为“ Mechanism through which retrocyclin targets flavivirus multiplication ”(人工合成的θ-防御素靶向抑制黄病毒感染的机制)。该研究发现人工合成的 θ-防御素RC-101能够有效地抑制乙型脑炎病毒(Japanese Encephalitis Virus , JEV)和寨卡病毒(Zikavirus,ZIKV)的感染 。 RC-101通过靶向黄病毒包膜E蛋白保守的DE loop和非结构蛋白NS2B-NS3抑制病毒的进入和复制。

黄病毒属(Flavivirus)是虫媒传播病毒,包含80余种病原。JEV引发严重的病毒性脑炎,全球每年有约68000例乙型脑炎临床病例,病死率高达30%,幸存者中30%-50%有严重的永久性神经性后遗症。孕妇感染ZIKV后会引起胎儿宫内生长发育受限和先天畸形等。目前,没有FDA批准特异性针对JEV和ZIKV的抗病毒药物。

人工合成的θ-防御素RC-101含18个氨基酸,其中包含4个正电氨基酸。分子为环形结构,内部由3个二硫键桥接。本实验中使用的RC-101由马里兰大学研究团队合成提供。

武汉病毒所研究人员发现RC-101在微摩尔水平能够有效地抑制JEV和ZIKV的感染。通过时间点给药实验发现,RC-101在ZIKV病毒感染的进入和复制阶段均能抑制病毒。进一步在体外酶活实验和感染细胞实验中,证实RC-101在微摩尔水平抑制NS2B-NS3pro丝氨酸蛋白酶的活性,从而抑制黄病毒前体聚合蛋白的加工和病毒的复制进程(图1)。同时发现,黄病毒包膜E蛋白的受体结构域DⅢ保守的DE loop 是 RC-101的另一个作用靶点:JEV DE loop缺失突变株表现出对RC-101的抗性;DE loop缺失的E DⅢ蛋白与RC-101的亲和力降低(图2)。该研究为研发高效的可用于临床治疗黄病毒感染的药物奠定了良好基础,并且为深入了解病毒入侵及复制机制研究提供了理论依据。

武汉病毒所博士研究生贾潇瑛为该论文第一作者,肖庚富课题组的王薇副研究员、美国马里兰大学AlfredoGarzino-Demo副教授为该论文共同通讯作者。该工作得到国家重点研发计划(2018YFA0507204)、国家自然科学基金(31670165)、中国科学院武汉生物安全国家实验室高端用户培育项目(2019ACCP-MS03)、病毒学国家重点实验室开放研究基金项目(2018IOV001)资助。

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图1. RC-101抑制NS2B-NS3丝氨酸蛋白酶活性

图2. RC-101通过靶向E蛋白的DE loop抑制黄病毒进入

文章链接:

https://jvi.asm.org/content/early/2021/05/07/JVI.00560-21.abstract?papetoc

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