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核糖体-RNA到蛋白质的关键角色

核糖体(Ribosome),旧称“核糖核蛋白体”或“核蛋白体”,普遍被认为是细胞中的一种细胞器,除哺乳动物成熟的红细胞,植物筛管细胞外,细胞中都有核糖体存在。一般而言,原核细胞只有一种核糖体,而真核细胞具有两种核糖体(其中线粒体中的核糖体与细胞质核糖体不相同)。

核糖体是一种高度复杂的“生物机器”。它主要由核糖体RNA(rRNA)及数十种不同的核糖体蛋白质(r-protein)组成(物种之间的确切数量略有不同)。核糖体蛋白和rRNA被排列成两个不同大小的核糖体亚基,通常称为核糖体的大小亚基。核糖体的大小亚基相互配合共同在蛋白质合成过程中将mRNA转化为多肽链。

其功能和作用是按照mRNA的指令将遗传密码转换成氨基酸序列并从氨基酸单体构建蛋白质聚合物。

移码机制

在正常细胞中,核糖体按照严格的步骤沿着RNA移动,一次只读取三个RNA点位。该三个点位的代码定义了与正在生长的蛋白质连接的相应氨基酸。而这个过程中几乎不会发生核糖体向前或向后滑动一个或点位而不遵循常规的三个点位识别步骤的情况。因为一旦发生核糖体识别RNA错位滑移时(这种情况被称为“移码”),将导致对遗传密码的错误读取而产生错误的蛋白质。

移码几乎不会在我们的正常细胞中。因为这将导致细胞蛋白功能失调;但是,某些病毒(例如冠状病毒和HIV)却依赖移码事件来调节病毒蛋白的水平。例如,目前肆虐全球的COVID-19的病毒,更是严重依赖于病毒RNA中异常复杂的折叠所导致的核糖体读取时候的移码。移码对病毒是必不可少的,但在我们的生物体中几乎从来没有发生过,在病毒的生命周期中的一个重要步骤是根据病毒RNA基因组中的说明生产新的病毒蛋白。按照这些构建计划,病毒通过核糖体复制了自己的蛋白然后再感染其他细胞,然后再转移给其他个体。

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来自苏黎世联邦理工大学,伯尔尼大学,洛桑大学(瑞士)和科克大学(爱尔兰)的研究人员团队首次设法揭示了移码过程中病毒基因组与核糖体之间的相互作用。他们的结果刚刚发表在《科学》杂志上。

通过复杂的生化实验,研究人员设法在SARS-CoV-2 RNA基因组的移码位点捕获了核糖体。然后他们可以使用低温电子显微镜研究这种分子复合物。最终团队向人们展示了病毒借助核糖体进行移码的最清晰,最准确的可视化图像。

病毒最致命的弱点

在了解了这种机制是如何发生后,通过靶向此RNA折叠来抑制核糖体移码的任何化合物都可能成为未来强大的抗病毒类药物。但是,到目前为止,尚无关于病毒RNA是如何与核糖体相互作用以促进移码发生的信息。

研究对象SARS-CoV-2对这种核糖体移码事件的依赖性可用于开发抗病毒药物。先前的研究报道了几种化合物能够抑制冠状病毒的移码,但是,这项研究现在提供了有关这些化合物对感染细胞中SARS-CoV-2水平的影响的信息。

在他们的实验中,两种化合物都将病毒复制降低了三到四个数量级,并且对处理后的细胞没有毒性。尽管目前这些化合物还不足以用作治疗药物,但这项研究表明,抑制核糖体移码对阻断病毒复制具有深远的影响,这为开发更好的化合物铺平了道路。由于所有冠状病毒均依赖于这种保守的移码机制,因此靶向该过程的药物甚至可能对治疗未来新冠状病毒的感染起到作用。未来的工作将集中在理解抑制病毒移码的细胞防御机制上,因为这对于开发具有类似活性的化合物更有帮助。

梵观点:万物皆有弱点。