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癌细胞放“毒”压制T细胞!科学家发现癌细胞通过外囊泡释放miRNA,破坏T细胞共刺激信号传导,导致T细胞无法完全激活丨科学大发现

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奇点网 2021-05-14 07:27
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免疫检查点抑制剂疗法(ICBT)作为一种革命性的治疗方法,在肿瘤治疗中取得了前所未有的成功。

它的治疗范围广,可治疗肺癌、肾癌、结直肠癌和黑色素瘤等多种癌症,患者一旦响应治疗应答时间持久[1],甚至在转移情况下也能发挥抗肿瘤作用[2]。然而,遗憾的是,大部分的病人对ICBT并不产生应答[3]。

比如,ICBT在高度微卫星不稳定性结直肠癌(MSI-H-CRC)病人中的治疗有效率在30%-60%之间,但是占比更大的微卫星稳定性结直肠癌(MSS-CRC)病人对ICBT几乎不产生应答

近日,明尼苏达大学医学院Subbaya Subramanian教授团队在Gastroenterology期刊上发表一项重要研究成果,找到了影响结直肠癌免疫治疗效果的内在机制。

他们发现肠癌细胞分泌的含有miR-424的细胞外囊泡(TEVs),能够被肿瘤微环境中浸润性免疫细胞摄取,使得T细胞和树突状细胞(DCs)CD28和CD80表达量下降,破坏T细胞共刺激信号的传导,导致T细胞无法完全激活产生抗肿瘤应答,引起病人对免疫治疗的耐药

研究人员还发现,只要让肠癌细胞来源的外囊泡不含miR-424,再联合ICBT治疗转移性CRC,就会提高ICBT的治疗效果[4]。

该研究揭示了肿瘤来源外囊泡可作为免疫抑制因子,破坏体内免疫系统的抗肿瘤免疫应答。此外,利用改造后的肿瘤细胞外囊泡具有免疫原性的特性,可以降低免疫治疗的耐药性。

论文首页截图

我们都知道,只有处于活化状态的T细胞才能发挥抗肿瘤的作用。要达到完全活化需要两种信号的刺激,首先抗原提呈细胞(APC)通过其表面的MHC将加工好的抗原提呈给T细胞表面的TCR受体,激活CD3与其共受体CD4或CD8,启动细胞活化相关分子基因的转录,完成初步活化;然后T细胞表面的CD28与APC细胞表面的CD80/CD86结合,作为共刺激信号,诱导T细胞表达一系列的细胞因子和细胞因子受体。

不难看出,CD28-CD80/86共刺激信号对于ICBT的应答非常重要

那么ICBT应答效率低或者不应答是不是由于肿瘤微环境T细胞没有被完全活化所导致的呢?

果不其然,研究人员先基于人体肠癌组织样本数据和TCGA-CRC数据库发现:共刺激分子CD28、CD80和CD86在人类CRC浸润性T细胞和树突状细胞(DCs)中表达下调。他们还通过实验证实了CD28-CD80/86共刺激信号通路是免疫检查点抑制剂治疗产生应答的必要条件

在MSS-CRC病人中,T细胞和DCs细胞CD28、CD80和CD86表达低。ICBT在CD28,CD80/CD86 KO小鼠中无疗效

接下来他们提出的问题是:CD28、CD80和CD86下调的原因是什么?是否是转录后调控所致?

为了寻找原因,研究人员筛选出了能够结合CD28和CD80/CD86 mRNA的microRNA(miRNA)。MicroRNA是一类调节基因转录后表达的21个核苷酸左右长度的非编码RNA,以不完全碱基配对的方式结合在靶mRNA的3’UTR,通过抑制蛋白质翻译或促进mRNA降解的方式阻止蛋白质的合成[5]。

研究人员很快就找到了一个叫做miR-424的microRNA。他们发现miR-424能够同时靶向CD28和CD80 mRNA的3’UTR,并能够抑制T细胞和树突状细胞CD28和CD80的表达

让研究人员疑惑的是:临床CRC样本和TCGA数据分析显示miR-424主要在CRC细胞中高表达,在T细胞和DCs中表达量非常低

癌细胞里面的miR-424究竟是如何影响了T细胞和DCs呢?

MiR-424使得T细胞和DCs细胞表面CD28,CD80表达下降

这一奇怪现象让研究人员推测:浸润性T细胞和DCs的CD28和CD80表达较低是由于CRC细胞分泌的miR-424所导致的。

为了证实上述猜想,研究人员首先发现CRC癌细胞分泌的细胞外囊泡(TEVs)中确实富含miR-424,而且肿瘤浸润性T细胞和DCs细胞能够摄取CRC分泌的含有miR-424的TEVs,并引起其CD28和CD80表达量下降。

我们都知道,细胞外囊泡(extracellular vesicles,EVs)是细胞释放的包裹有DNA、RNA、脂质、细胞质和细胞膜蛋白质等物质的脂质双分子层球状物。大量的研究表明,EVs是细胞间通讯的重要介质,参与免疫应答、生长发育、代谢和心脏疾病、神经退化以及肿瘤等多种生理病理过程[6]。

既然miRNA-424是问题的关键所在,那么抑制CRC来源的EVs中的miRNA-424能否抑制肿瘤的生长呢?

研究人员在小鼠皮下移植miRNA-424敲除的CRC细胞,和对照组相比,注射了含有miR-424 EVs的肿瘤生长速度增加,而且肿瘤内浸润性免疫细胞CD28和CD80表达下降

研究人员又利用Cd28-/-,Cd80/86-/-等免疫缺陷小鼠,验证了miR-424的促肿瘤作用依赖于CD28-CD80/86共刺激信号。

随后的研究还发现抑制CRC细胞miR-424表达改变了肿瘤微环境:除了浸润性T细胞和DCs细胞CD28和CD80表达上升,免疫细胞浸润量和IL-2的产生也增强了。如此一来,抗-PD-1/CTLA-4药物对晚期肿瘤的治疗效果自然也是提升了

既然含有miR-424的TEVs具有免疫抑制的作用,那么将miR-424从TEVs中去除后,TEVs是否能够产生免疫原性激活T细胞的抗肿瘤应答呢?

研究人员紧接着将改造后不含有miR-424的CRC细胞来源的EVs注入小鼠体内,发现激活了外周淋巴器官中肿瘤抗原特异性CD8+ T细胞的增殖,说明改造后的EVs具有免疫原性

在盲肠原位CRC晚期小鼠模型中,改造后的EVs联合抗-PD-1/CTLA-4药物治疗比抗-PD-1/CTLA-4药物单独治疗生存率提升50%,转移灶也减少了,表明改造后的EVs具有一定的临床治疗意义。

总而言之,该研究表明肿瘤来源的细胞外囊泡中包含免疫抑制功能的分子,帮助肿瘤细胞进行免疫逃逸

在ICBT治疗中,保持共刺激信号通路处于激活状态和抑制共抑制信号通路一样重要。去除肿瘤来源的EVs中的免疫抑制因子可以消除其免疫抑制的作用,并且可以作为免疫治疗的佐剂提高治疗效率,建立一种基于EVs的治疗策略。

参考文献

[1] Wei SC, Duffy CR, Allison JP. Fundamental Mechanisms of Immune Checkpoint Blockade Therapy. Cancer Discov. 2018;8(9):1069-1086. doi:10.1158/2159-8290.CD-18-0367

[2] Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma [published correction appears in N Engl J Med. 2010 Sep 23;363(13):1290]. N Engl J Med. 2010;363(8):711-723. doi:10.1056/NEJMoa1003466

[3] Pitt JM, Vétizou M, Daillère R, et al. Resistance Mechanisms to Immune-Checkpoint Blockade in Cancer: Tumor-Intrinsic and -Extrinsic Factors. Immunity. 2016;44(6):1255-1269. doi:10.1016/j.immuni.2016.06.001

[4] Zhao X, Yuan C, Wangmo D, Subramanian S. Tumor secreted extracellular vesicles regulate T-cell costimulation and can be manipulated to induce tumor specific T-cell responses [published online ahead of print, 2021 Apr 22. Gastroenterology. 2021;S0016-5085(21)00660-0. doi:10.1053/j.gastro.2021.04.036

[5] Krol J, Loedige I, Filipowicz W. The widespread regulation of microRNA biogenesis, function and decay. Nat Rev Genet. 2010;11(9):597-610. doi:10.1038/nrg2843

[6] Kalluri R, LeBleu VS. The biology, function, and biomedical applications of exosomes. Science. 2020;367(6478):eaau6977. doi:10.1126/science.aau6977


责任编辑丨BioTalker

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