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Nature:复旦大学甘博义发现全新铁死亡防御机制,治癌新思路

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医诺维 2021-05-13 18:09
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铁死亡
(Ferroptosis)是一种由脂质过氧化物在细胞内的毒性积聚引起的可控性细胞死亡,是一种关键的肿瘤抑制机制。因为脂质过氧化物是通过正常的代谢活动产生的,所以细胞也具有适当的机制来防御铁死亡。谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)是迄今发现的关键防御机制之一。

2021年5月12日,毕业于上海复旦大学甘博义教授,现就任于美国MD安德森癌症中心,在国际顶级期刊" Nature "上发表了题为"DHODH-mediated ferroptosis defence is a targetable vulnerability in cancer"的研究论文。

该研究显示,线粒体酶二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)在阻止一种叫做铁死亡的细胞死亡中起着重要的作用,而这一作用以前并不为人所知。临床前研究结果表明,以DHODH为靶点可以恢复由铁死亡引起的细胞死亡,为诱导铁死亡和抑制肿瘤生长提供了新的治疗策略

在这项研究中,研究人员使用GPX4抑制剂来阻断铁死亡的活性,并确定新的防御机制。通过代谢分析发现它们与DHODH有关,DHODH是一种线粒体酶,通常参与嘧啶生物合成途径。

在GPX4低表达的细胞中,DHODH活性的丧失导致线粒体脂质过氧化物的积累和铁死亡的激活。

相反,在缺乏DHODH的情况下,具有高GPX4表达的细胞能够继续阻断铁死亡活性。

研究结果表明,DHODH和GPX4作为线粒体中多余的防御机制,可以防止铁死亡

高DHODH表达与癌细胞对GPX4抑制剂的耐药性相关

研究人员进一步阐明了DHODH在调节铁死亡中的作用,然后研究了在癌细胞中靶向这种酶的治疗潜力。

在实验中,通过裸鼠成瘤和人源肿瘤异种移植(PDX)模型,研究人员评估了DHODH抑制剂Brequinar。

抑制DHODH通过诱导铁死亡抑制肿瘤生长

实验结果表明,在低表达GPX4肿瘤中,Brequinar有效地诱导铁死亡并抑制肿瘤生长,但在高表达GPX4肿瘤中未观察到这种作用。

然而,Brequinar和柳氮磺胺吡啶(FDA批准的铁死亡诱导剂)的联合使用产生了抑制效应,可以克服GPX4的高表达并阻止肿瘤生长

总的来说,通过本研究我们更进一步理解了铁死亡防御机制,这一重磅发现将为铁死亡应用于抗肿瘤药物开发提供新思路。由于铁死亡在各种癌症类型中都很活跃,研究人员认为,这种新的治疗策略可能具有广泛的意义,尤其是在GPX4低表达的癌症中。

甘博义教授

甘博义,本科和硕士毕业于复旦大学,2006年,他通过比较生物医学科学计划从康奈尔大学获得了博士学位。然后,他在哈佛医学院达纳-法伯癌症研究所从事博士后学习,师从生物学领域世界领先科学家Ron DePinho。2011年底,他加入了MD安德森癌症中心,在那里他领导了一个充满活力的研究小组,致力于研究能量传感和新陈代谢在癌症和干细胞中的作用。甘博士已经担任了10多个项目的唯一PI,其中包括来自美国国立卫生研究院(NIH)的2个R01,并且在《Nature》和《Cancer Cell》等顶级期刊上发表了30多篇论文。

论文链接:

https://doi.org/10.1038/s41586-021-03539-7

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