-前言-
阿尔茨海默氏病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，表现为认知和功能下降以及神经精神症状的出现。随着人口老龄化的加剧，AD正在影响着越来越多人的健康，庞大的患者群随之带来的是巨大的用药市场，巨大的市场需求吸引了众多药企布局。目前所有被批准的AD治疗方法都是“有症状的”药物，旨在改善认知和行为症状，而不会改变疾病的潜在病程。大多数药物开发计划都使用能够预防或延缓AD发作或减缓AD进程的药物来治疗疾病。在过去的二十年中，几乎所有的III期临床试验都未能达到预定的终点。
知名药企的AD药物研发失败案例
2012年，强生/辉瑞的单抗药物bapineuzumab在III期临床惨遭失败。
2014年，罗氏的gantenerumab的III期临床宣告失败。
2016年，新加坡生物技术公司TauRx的LMTX宣布III期临床试验未能改善患者的认知功能宣告失败。
2016年，礼来III期临床药物Solanezumab没有达到主要临床终点，宣告失败。
2017年，默沙东宣布停止开发BACE抑制剂药物verubecestat。
2018年，强生宣布其终止了BACE抑制剂剂atabecestat II/III期临床试验。
2019年，百健发布声明，结束其aducanumab治疗阿尔茨海默症实验性疗法的临床三期试验，因为基于试验中期数据分析推论药物可能无效。
自2001年以来，有200多个临床试验都以失败告终，其中不乏一些知名制药企业。
现有的治疗AD的上市药物
从1993年批准第一个治疗AD的药物他克林上市到2003年批准美金刚上市，10年间FDA总共批准了5个治疗AD的药物。其中4个乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂他克林、加兰他敏、多奈哌齐、卡巴拉汀和NMDA受体拮抗剂美金刚。其中他克林由于副作用大，已于2012年5月撤出美国市场。多奈哌齐于2009年纳入我国国家医保目录。
FDA批准的5款用于治疗AD的药物
2014年12月，FDA批准了治疗阿尔兹海默症的组合药--Namzaric，该药结合了盐酸美金刚胺缓释剂(Namenda)和盐酸多奈哌齐(安理申)，本来这两种药物已经用于治疗中度至重度阿尔茨海默病患者，该药物可发挥两种药物的优势。
Namzaric是每日服用一次的胶囊，对于吞咽困难的患者，可与食物混在一起服用。
2019 年11 月，CFDA有条件批准一类新药甘露特钠胶囊( 九期一，GV-971)上市，用于临床治疗轻、中度AD，改善患者认知功能，于2019 年12 月29 日正式在中国上市。GV-971的作用机理是通过重塑肠道菌群平衡、降低外周相关代谢产物苯丙氨酸/异亮氨酸的积累，减轻脑内神经炎症，进而改善认知障碍。
GV-971是自2003年以来全球首个批准的治疗AD的上市药物。
现有的正式上市药物虽能起到一定的缓解作用，但不能有效延缓或阻止AD的进展，对AD的治疗效果有限。预计2030年全球AD患者将达到5000万，其中中国的AD患者约1500万。虽然AD药物研发是重灾区，但AD药物研发的市场巨大意义非凡，各大企业对于AD的征服之路表现出越挫越勇的趋势，迫切需要加快新药研发的进度。
现有的AD药物研发现状
下表汇总了2016-2020年阿尔茨海默病(AD) 治疗药物临床研究数据统计。虽然进行临床试验的候选药物总数，以及进入I/II期临床试验的候选药物在逐年增加，但是进行III期临床试验的药物数量几乎没变，许多药物没能走到III期临床试验阶段。
2016-2020年阿尔茨海默病(AD)治疗药物临床研究数据统计
截至2020年，正在进行AD 治疗临床试验的药物有121种。其中，12 种( 9.9%)药物用于增强认知功能，12 种药物( 9.9%) 用于改善神经精神和行为症状，97 种( 80.2%) 药物为疾病改善治疗( disease-modifying therapies)。进行疾病改善治疗的96 种药物中，以Aβ为主要靶点的药物有16种( 16.5%) ，以tau 蛋白为主要靶点的药物有17 种( 11.3%) 。抗Aβ 药物中，小分子6 种，单克隆抗体或生物疗法10 种。抗tau 药物包括4 个小分子和7 个生物制剂。
2020年AD临床试验中的药物。（数据来自clinictrail.gov, 截至2020年3月，内圈显示的是III期药物；中圈由II期药物组成；外圈显示的是I期化合物；绿色区域的药物是生物制剂；紫色区域的药物是小分子；橙色区域的药物是增强认知或改善行为和神经精神症状的药物）
我们重点关注III期临床试验，汇总了截至2020 年3 月clinicaltrials.gov 上AD干预措施为药物治疗的处于活跃或招募状态的III期临床试验41个，涉及32个候选药物。抗Aβ 和抗tau 蛋白药物仍然是目前药物研发的热点。表中的这个药物有多少能成功完成III期临床试验并取得令人振奋的消息还不得而知。
阿尔茨海默病III期临床试验药物的作用机制
为什么AD药物研发容易失败？
一度“哀鸿遍野”这个词被用来形容药企们的失败惨状。阿尔茨海默病新药研发的天空上乌云密布，徒劳的努力也让药企们开始怀疑阿尔茨海默病的Aβ假说是否值得坚持。通过pubmed和clinicaltrials.gov检索发现迄今为止失败的药物种类包括针对Aβ的单克隆抗体、γ-分泌酶抑制剂、抗组胺药dimebon、神经化学增强剂和抗tau蛋白药物。为什么AD药物研发总是失败，以下几点或许值得反思：
针对错误的靶点
AD的发病机制非常复杂，在过去的十多年里，AD药物开发的主要靶标是Aβ斑块及其消除。Bapinenzumab、solanzumab、crenezumab和gantenerumab都是针对不同的Aβ亚型。Aβ假说的成立来自于分子层面的研究，但临床试验中清除Aβ并没有改善AD患者的症状。现有药物治疗无效的原因可能为: ① 靶向了错误的病理生理学机制; ② 药物并没有参与到所要靶向AD患者的靶点; ③ 药物指向了正确的靶点,但不在正确的疾病阶段。这些临床试验的最终失败也将AD和Aβ的“鸡与蛋”之争推向前台。
AD的发病机制
研发本身的问题
目前研究人员对AD和MCI的关注重点是对疾病的修饰而不是缓解相应的症状。在AD药物开发中，最初设计用于短期治疗评估的临床试验没有经过合理的改进，因此研究人员对于AD疾病修饰的药物是否能成功治疗AD没有足够的信心。当进行长期试验以验证这类疾病修饰药物的作用时，受试者脱伍的风险增加，试验的完整性也受到影响[3]。长期试验将需要更大量的受试者,更多的临床研究站点,还有更长时间的双盲评估。然而，在这些条件下，样本损失、安慰剂效应和生活偶然事件的增加将很容易影响或破坏长期临床试验的结果。
评分员的问题
AD评估量表-认知（ADAS-Cog）是痴呆症临床试验的金标准，也是临床试验治疗AD效果评估最常用的工具。然而，不同的评估标准、管理程序和评分规则以及评分员变更会降低AD评估的可靠性。在对26名志愿评分员进行调查后显示，所使用的评估标准及评分规则存在显著差异。由于时间依赖性是该测试过程中衡量药物治疗效果的重要指标，因此需要制定标准化测试方案以避免常见评估问题，从而提高评估的可靠性及治疗效果的敏感性。
临床试验方法的问题
在研究AD治疗试验的许多失败案例时，有必要研究不同的方法，看看不同的试验是否存在差异。氟比洛芬的对映体他仑氟比尔在II期试验中显示出良好的效果，并证明高剂量可能有更好的疗效。在AD和前列腺癌试验中，这些剂量安全并且耐受性良好。
然而，从II期到III期试验没有改变给药剂量，这表明药物失败可能是由于给药不足。这就提出了一个问题，即制药公司如何确定药物每周或每天的剂量。非竞争性可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂Phenserine在未确定最佳剂量的情况下进入III期临床试验，所有这些单独的变量加在一起可能导致药物试验的失败，而不单单是药物本身。
患者治疗太晚
很多药物的治疗应该更早开始，例如Bapineuzumab单抗试验。我们不仅仅需要针对Aβ治疗，还应探索其他途径。Bapinezumab或Gantenerumab临床试验失败的原因可能是这些抗体不能靶向Aβ寡聚体或招募了错误的人群（即晚期AD或早期AD患者但无PET检测到的淀粉样沉积等生物标志物）。也有可能是某些被选中的患者在疾病过程中的病理学特征并不明显，因此对于这些患者的治疗不太充分或太迟。
普遍认为，AD的病理损伤发生于诊断之前，影像学、生物标志物和神经心理学证据的分析表明，淀粉样蛋白的积聚以及随后的其他病理变化一直在进行中，并在轻度认知损伤阶段开始时已经达到峰值，此时细微的临床症状才变得明显，因此AD的早期发现，早期干预治疗，对临床试验的成功也很重要。
结 语
虽然最近十几年中99%的AD药物研发均已失败告终，但是针对AD的药物研发依旧愈挫愈勇，百折不挠，目前仍有121项临床AD药物研究处于不同阶段的临床试验中，未来充满期待。影响单个靶点研发AD治疗药物的策略在过去的20多年中经历了大量的挫折和不成功，再循此继续新药研发，可能不是最理想的途径。
此外随着生物标志物在AD药物开发中越来越被重视，不久的将来特异性的AD生物标志物应用于临床早期诊断将会助力AD的药物研发。一些新的治疗技术如干细胞治疗也为AD患者带来新的希望。各大药企也在总结经验，修改研发策略，完善临床试验方案，力争尽快推出更有效的AD治疗药物。我们相信，经过各方的不懈努力，优良的AD治疗药物或治疗方案终将到来！
编辑| 灵犀
美术| 〇〇
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