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糖尿病肾脏疾病（ DKD）所致尿毒症，可防可治。
为了进一步加强对DKD的综合管理，2021年5月9日上午，由中关村肾病血液净化创新联盟举办、医学界传媒承办的“素说肾糖——肾病糖尿病临床诊疗思维提升项目”全国启动会在北京以线上、线下相结合的形式隆重召开。本次会议邀请了诸多相关领域的权威专家参与。启动会开幕后，直播间全程火爆，线下线上参会人数累计达到1.4万余人。
图1 “素说肾糖——肾病糖尿病临床诊疗思维提升项目”启动会开幕现场
北京大学人民医院肾内科主任医师左力教授担任本次大会主席，北京大学国际医院于峰教授、上海市第六人民医院汪年松教授和福建省立医院洪富源教授则组建成了实力雄劲的讲者团。浙江邵逸夫医院李华教授、天津医科大学第二医院姜埃利教授、解放军总医院第二医学中心程庆砾教授、武汉大学人民医院王惠明教授、广州市第一人民医院秦曙光教授、厦门大学附属中山医院关天俊教授、天津市第一中心医院常文秀教授、江苏省人民医院毛慧娟教授等人也莅临现场。
是什么样的盛宴使得学术界大咖齐聚一堂？ 极高关注度背后又反映着DKD什么样的未满足的治疗需求？ 大会主席左力教授对此问题予以了回答。
DKD是慢性肾脏病（CKD）的主要病因之一。而DKD的治疗，除了控制血糖、血压，限制蛋白质的摄入等基础治疗外，国际上公认的只有血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素II受体阻断剂（ACEI/ARB）类药物具有明确阻止或延缓其进展的作用，而在实际应用时有一定的局限性，因此寻求更多的治疗方式与药物极具意义。
“素说肾糖——肾病糖尿病临床诊疗思维提升项目”将在2021年5月-10月举办“DKD疾病管理”大咖谈、DKD诊疗经验视频分享赛一系列活动，为相关领域专家们提供权威发声、临床经验交流分享的舞台，以提升广大医生对DKD的临床诊疗思维，优化诊疗观念。
该项目将以透析圈、血液净化联盟公众号为主，@医学界风湿与肾病频道、医学界医生站肾内频道学术专区同步传播。
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我国肾病负担重，但可防治，关键在于寻求精准的治疗靶点
大会主席左力教授在致辞中强调：“我国可谓全球最大的透析国度，透析患者数粗略估计达80万，而新发尿毒症患者的首要病因为糖尿病。”左力教授预测，随着我国糖尿病发病人数逐年上升，DKD的发病率也将持续上升。在这样的背景下，“素说肾糖”项目的启动尤为重要，不止医生群体亟需掌握患者管理相应的知识，患者也需要对疾病有正确的知识，进而提高依从性。
图2 左力教授
近几十年来，DKD已从少见的专科疾病转变为了全球性公共卫生问题。于峰教授指出，未来10-20年，中国会迎来大量DKD所致尿毒症患者。 但他也对我国DKD所致尿毒症的防治充分表达了信心， 我国85%CKD患者处于早期，这也就为DKD所致尿毒症的防治提供了机会与可能。
“但是，要想完全解决肾脏问题，不能光靠强化降糖、降压、降脂，还须寻求精准的治疗靶点。”于峰教授补充道。
图3 于峰教授
汪年松教授对于峰教授的观点表示了认同，表示DKD已超过了慢性肾小球肾炎，一跃成为我国CKD最主要的病因 [1] 。他进一步提到，研究显示，内皮糖萼（可阻止蛋白渗漏）的损伤和丢失正是影响糖尿病引发肾脏疾病及心血管疾病进程的重要机制[2]。
图4 汪年松教授
随后，洪富源教授对DKD临床治疗研究进展进行了梳理，并认可了舒洛地特对糖尿病患者肾脏功能的改善作用，及其作为DKD治疗有效措施的地位 [3] 。
图5 洪富源教授
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舒洛地特，精准修补肾小球内皮糖萼层
肾小球内皮糖萼层是一层位于血管内皮带负电荷的网状胶质结构，由糖蛋白、蛋白多糖、葡糖胺聚糖和相关的血浆蛋白组成。它能控制血管通透性、限制白细胞及血小板粘附于内皮细胞、通过机械传导使内皮细胞发生反应，进而阻止带负电荷的血浆蛋白漏出至原尿。
而糖萼损伤能引发内皮功能改变，导致蛋白尿、以及继发的肾脏及心血管炎症 [2] 。
图6 内皮糖萼层
舒洛地特（化学名：葡糖醛酸基葡糖胺聚糖硫酸盐）是一种特殊的糖胺聚糖，能修复和补充肾小球血管的内皮糖萼，重建肾小球的选择通透性，减少尿蛋白的渗漏。
图7 舒洛地特减少蛋白尿渗透的机制
2002年发表的一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照试验——Diabetic Nephropathy and Albuminuria Sulodexide Study（Di.N.A.S） [4] 显示，舒洛地特能显著减少糖尿病（1型或2型）伴有微量白蛋白尿患者，或更晚期（CKD分期）肾脏病患者的白蛋白排泄率（AER），其减少程度与药物剂量呈正相关。
图8 2000LSU/d组（剂量最高）对糖尿病患者AER的降低明显高于500LSU/d组（剂量最低）
亚组分析可见，舒洛地特对于微量和大量蛋白尿患者治疗效果一致，且有持续降低AER的效果，其效果于停药后4个月仍存在。
而另一项样本量更大——纳入了29个随机对照研究，共计3681例DKD患者的荟萃分析也充分证明了舒洛地特治疗DKD的疗效及安全性 [3] ，它不仅能有效降低24小时尿蛋白，还能有效降低AER、轻度降低收缩压，且能够不对舒张压及血糖造成影响，安全性良好。
2021年，新兴荟萃分析得出结论 [5] ，舒洛地特可改善糖尿病视网膜病变，在外周动脉疾病中可提高无痛行走距离并使行走距离最大化，在糖尿病相关溃疡病变中可促进溃疡愈合，在DKD中可减低AER。不良事件风险在舒洛地特同对照组之间无差别。
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大咖齐聚，共话DKD诊疗
专家学者齐聚一堂，共同见证此次项目的启动，并进行了热烈的学术交流与探讨。
在专家讨论环节中，多位专家学者就DKD诊疗现状、防治发表了相关的意见和看法，根据自身经验分享了舒洛地特在真实背景下使用疗效与安全性等信息，并表达了对本次项目启动和实施的期许。
图9 专家讨论环节大会现场
姜埃利教授认为，糖尿病及DKD不仅是代谢性问题，同时也跟自身免疫息息相关。我们不光要重视糖尿病的管理，还要控制DKD发病率的上升。这就需要医生和患者双方的配合，患者对自身生活方式的调整不可或缺，如增加运动、采用健康的饮食方式、戒烟等。
陈晓农教授则对现有条件下改善DKD患者的预后的措施作出了高度概括，她认为，这靠的是从肾内科医生“尽早介入”到对DKD终末期并发症的全程一体化管理。
截至目前，DKD尚无特效药，只能通过各方面的综合管理来改善其预后。综合管理的第一步是“关口前移”，即对DKD患者进行早期干预、防治，而这部分能接受预防的患者大多数就诊于内分泌科，这就需要肾内科医生的早期介入。其次，正如姜埃利教授所说，慢性病的管理不能仅仅靠药物治疗，患者宣教，促进患者改善生活方式也十分重要。
另外，综合患者的情况，还需考虑联合使用降糖、降压、降脂、降尿酸等药物。在降压方面，几十年的临床经验证实肾素-血管紧张素系统（RAS）阻滞剂能减少蛋白尿，延缓DKD进展，可作为降压药的首选。而能保护内皮功能，起着抗炎、抗栓作用的舒洛地特也能给患者带来获益。
最后，陈晓农教授提示，临床医生应对DKD与糖尿病合并肾病加以鉴别，并强调了并发症的管理与随访的重要性。
于峰教授认为，无论对于早期还是终末期CKD的防治，甚至是在动静脉内瘘出现后对血栓的预防性用药方面，舒洛地特都有着一席之地。并且，相较于影响肾脏血流动力学的RAS阻滞剂，对内皮糖萼层有修复作用的舒洛地特可能更“温和”，并发症风险更低。
于峰教授谈道，自己的一些患者已使用舒洛地特一两年，目前来看，舒洛地特引起的感染和出血风险不高，即使与一般性的非肝素抗凝药（如阿司匹林、双嘧达莫）联用。但是，他也提醒道，须尽量避免舒洛地特与肝素的联用。
洪富源教授补充指出，在临床上，很多慢性肾病患者不存在使用强效抗凝药的适应症，但血流动力学又处于高凝状态，对于这部分患者，使用舒洛地特比使用其他抗凝药更安全。
当被问及对于血管通路是否会考虑使用药物来协同预防内瘘血栓发生，李华教授回答道，血管通路具备血栓形成的两个条件——血流动力学的异常与血管内皮的损伤。但是，考虑到作为透析患者的生命线，血管通路可能与患者共存长达数十年之久，李华教授只赞同在一些阶段（如围手术期）使用预防血栓形成的药物，他认为，比起给予抗血栓药，更重要的是从源头上去除导致血栓的异常血流动力学因素。当然，李华教授也提到，如能找到一个长期使用仍安全性高的药物，如舒洛地特，那么长期给药可能会给患者带来更多的获益。
秦曙光教授对李华教授的观点表示了认同。
关于舒洛地特的临床经验分享，程庆砾教授认为，该药物治疗早期DKD效果佳，可单用，尤其是对于24 h尿蛋白定量≤2g的患者；但若患者出现大量蛋白尿，则可能需要联用其他药物。
常文秀教授指出，一般情况下，舒洛地特根据说明书剂量处方，未观察到患者出现明显不良反应。值得一提的是，舒洛地特对存在足细胞、内皮细胞广泛损伤的非糖尿病引起的CKD也有一定的临床价值。
最后，关天俊教授分享在非DKD肾病患者蛋白尿的控制上，舒洛地特也具有不错的成效，且2片 BID 的疗效强于1片 BID；另外，还可用于CKD 3、4、5期患者血肌酐的控制。
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小结
目前，DKD无彻底根治的方法，但早期DKD患者即可检出微量白蛋白尿，此时及时的治疗、干预有助于延缓进展，应选择具有明确证据控制微量白蛋白尿的药物（如ARB、舒洛地特等）。ACEI/ARB具有明确降尿蛋白作用，为DKD标准治疗药物，但存在应用局限性，临床上有必要拓展降蛋白尿治疗的用药范围（如联用舒洛地特，产生协同效应）。
各位专家都对素说肾糖项目寄予了莫大期许，表示期待这一项目的执行和推进能加深相关领域医生对DKD的重视，着力早期积极干预，提高对DKD管理的信心；同时，也希望患者主动参与到疾病的控制中来，医患双方共同努力，真正改善DKD患者的临床诊疗现状，实现多方的最大获益。
参考文献：
[1]Zhang Luxia,Long Jianyan,Jiang Wenshi.et al.Trends in Chronic Kidney Disease in China.New England Journal of Medicine,2016 Sep 1;375(9):905-6.doi:10.1056/NEJMc1602469.
[2]Ton J.Rabelink, Dick de Zeeuw.The glycocalyx-linking albuminuriawith renal and cardiovascular disease [J]. Nat Rev Nephrol, 2015,11 (11): 667-676.
[3]Hong-Xia Shang,Jun-Yu Zhao, Xue Shen,et al.The efficacy and safety of sulodexide in patients with diabetic nephropathy:a meta-analysis of randomized controlled trials.Int J Clin Exp Med 2016;9(7):12481-12491.
[4]Gambaro G, Kinalska I, Oksa A, et al.Oral sulodexide reduces albuminuria in microalbuminuric and macroalbuminuric type 1 and type 2 diabetic patients: the Di.N.A.S. randomized trial. J Am Soc Nephrol, 2002, 13: 1615-1625.
[5]Angelo A. Bignamini,Ahmed Chebil,Giovanni Gambaro.et al.Sulodexide for Diabetic-Induced Disabilities:A Systematic Review and Meta-Analysis.Adv Ther (2021)38:1483-1513.https://doi. org/10.1007/s12325-021-01620-1.