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阿尔茨海默病的典型病理特征之一是tau蛋白在大脑中的异常积累和扩散。近期，一项发表在《自然-医学》（Nature Medicine）上的研究揭示了tau蛋白的四种不同扩散模式，这四种模式导致了患者不同的症状和预后。
截图来源：Nature Medicine官网
在过去的三十年里，许多研究人员使用单一的模型描述了阿尔茨海默病中tau蛋白的发展，但是不符合该单一模型的病例反复出现。近年来，借助先进的PET医疗影像技术，研究人员得以监测阿尔茨海默病患者大脑中毒性蛋白的积累过程，这项最新研究结果解释了为什么不同的患者可能出现不同的症状。
该研究由瑞典、加拿大、美国和韩国的各研究中心合作完成。研究人员用tau-PET检查了大量人群，涵盖了所有阿尔茨海默病的临床表现。受试者包括尚未出现任何症状的人群（症状前阿尔茨海默病[pre-symptomatic Alzheimer's]）、轻度记忆障碍的人群和完全发展为阿尔茨海默病的人群。据研究团队新闻稿介绍，针对该研究主题，这是“迄今为止世界上规模最大、最多样化的人群”。
研究者从5项独立多中心研究的1612名个体中收集了长期数据。其中，研究人员共确定了1143名认知功能正常或者在各个阶段患上阿尔茨海默病的人。研究团队使用一种名为SuStaIn（亚型和分期推断）的算法，将来自1143个人的tau-PET图像数据进行了分类。然后，研究团队用第6项独立队列的tau-PET图像进行交叉验证，并对这些个体进行了大约两年的随访。
基于这些信息，研究人员开发出四种最具代表性的tau蛋白发展模式，虽然各个亚组的人数各异，但这四种分类涵盖了所有个体。
图片来源：123RF
亚型一：tau蛋白主要在颞叶内扩散，主要影响记忆。在所有病例中，亚型一出现的概率为33%。
亚型二：与亚型一相反，这种亚型的tau蛋白在大脑皮层的其余部分扩散。患者的记忆问题比第一个亚型少，但在执行功能上更困难（想法和动作的执行能力更差）。在所有病例中，亚型二占比为18%。
亚型三：tau蛋白的积累发生在视觉皮层，这是大脑中处理和分类来自视神经的信息的部分。这类患者大脑中感官印象的视觉空间处理会受到影响。他们很难准确判断自己所在的方位，也难以区分物体的形状、轮廓、距离、位置变动，以及物体相对于其他物体的位置。在所有病例中，有30%属于亚型三。
亚型四：tau蛋白在左半球不对称扩散，主要影响个人的语言能力。在所有病例中，有19%属于亚型四。
该研究的领导者、隆德大学（Lund University）的神经学教授Oskar Hansson表示：“我们确定了四种明确的tau蛋白病理模式，随着时间的推移，tau蛋白的发展变得截然不同。这4种亚组在所有阿尔茨海默病患者中的占比在18%到30%之间不等，这意味着所有这些阿尔茨海默病的亚型都是相当普遍的，且没有哪一个占主导地位。”
Oskar Hansson教授继续说道：“现今存在的大型tau-PET数据库，以及新开发可以应用于大量数据的机器学习方法，使我们有可能发现阿尔茨海默病的这四种亚型。但是，我们需要在5到10年内进行更长时间的跟踪研究，以便能够更准确的确认这四种模式”。
该研究的主要作者、麦吉尔大学（McGill University）的Jacob Vo-gel博士说：“这些发现表明大脑中的tau蛋白至少根据四种截然不同的模式而变化。这将表明阿尔茨海默病是一种更具异质性的疾病。我们现在有理由重新评估典型阿尔茨海默病的概念，从长远来看，也应重新审视我们用来评估疾病进展的方法。”
Oskar Hansson教授补充指出：“这对于医生来说也很重要，我们需要思考这四种亚型是否可能对不同的治疗有不同的反应。目前，降低大脑中tau蛋白量的各种药物研究非常活跃，观察药物的疗效是否因不同亚型而异是很有意义的，可以给患者带来更多个性化的治疗方法。”
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参考文献：
[1] Vogel, J.W., Young, A.L., Oxtoby, N.P. et al. Four distinct trajectories of tau deposition identified in Alzheimer’s disease. Nat Med (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01309-6
[2] Alzheimer's disease is composed of four distinct subtypes. Retrieved 29-APR-2021，from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-04/lu-adi042921.php.
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