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肿瘤免疫疗法首次成功已有9年,现在进展到哪里了?丨摸象记

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返朴 2021-05-12 12:35
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张煜医生揭开的“肿瘤治疗黑幕”话题仍在发酵。期间,不少人发声要支持癌症治疗的创新,并认为不应以指南打压临床医生创新。

免疫疗法到底能不能治愈癌症?曾经,一次成功的CAR-T疗法被载入史册,辉煌耀目,给人类带来无限希望。科研人员、临床医生、商业资本、媒体和病人纷纷卷入开发癌症免疫疗法的洪流,投入癌症治疗的巨大市场,到现在也没有止歇。

但截至目前,CAR-T疗法的应用还局限于部分血液瘤的应用,要将“前景”实现半分,都是千难万险。这一过程需要科学界的自净,而自净,需要时间。

撰文 | 菜菜

这两天,人们在为一位曾经患过癌症的小姑娘庆祝她无癌生存九年的纪念日(图1)。

图1 Emily无癌生存第九年。

这位小姑娘叫做Emily Whitehead,她的名字和她的抗癌故事,在肿瘤学史册和癌症研究教科书里,是应该要有一席之地的。

Emily Whitehead在五岁时不幸患上了一种叫做B-ALL的急性淋巴细胞白血病(B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia)。

这是一种在儿童中最常见的白血病,治愈率高达85-90%,但是那另外10-15%的难治、易复发患者的病情就比较棘手,存活率很低。

而Emily小姑娘患上的B-ALL白血病,就是最难治的这一种。她在经过化疗、骨髓移植以后仍然白血病复发,到了无药可救的阶段。

当时,费城医院刚刚启动了一种叫做“CAR-T”的肿瘤疗法的临床试验,而Emily,则幸运地成为了世界上第一个接受这种试验疗法的患者。

CAR-T疗法,是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy的简称,是一种比较新式的癌症免疫疗法。

这种疗法,需要把病人自身免疫系统的T细胞提取出来,经过体外培养和改造,给T细胞装备上能特异性识别并攻击癌细胞的特殊分子,再把改造过后的T细胞注射回病人身体,由这些T细胞针对癌细胞的免疫反应来消灭癌细胞。

因为T细胞是具有攻击性的免疫细胞,当它们识别、判断某个细胞是“敌人”,就会向对方发动攻击。

这大概是怎么样的一副情景呢?

图2是一个小鼠实验的例子[1],其中,白色的癌细胞是“敌人”,而红色的和绿色的细胞,则是两群不同的T细胞:红色的那一群T细胞,能够识别癌细胞“敌人”,而绿色的那一群,不能识别,看不出谁是“敌人”。



图2

所以你看那些红的绿的T细胞们在成团的癌细胞中来去穿梭,只有红色的T细胞能够起到杀伤作用——当红色的T细胞在白色的癌细胞表面停留、一番撕扯之后,白色的癌细胞“坏人”就被干掉了,释放出浅蓝色的死亡信号。

图2里能看到星星点点的蓝色,就是癌细胞正在死亡的标志,在图3的圈圈里,还能看得更仔细一些。



图3

而绿色的T细胞呢,因为认不出“敌人”呀,就只是徒劳地跑来跑去。

CAR-T疗法的关键之一,就是要给患者本人的T细胞装备上能够特异识别癌细胞的分子,就像是特殊的“敌人”探测器。被改造以后的T细胞,在人体内四处游走,一旦探测器接收到来自“敌人”癌细胞表面的特异信号,就会激活T细胞,发动攻击,把带信号的细胞“敌人”消灭掉。

图4是一次CAR-T细胞在小鼠体内杀灭癌细胞的战况实录[2]



图4

其中,白色的是急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)癌细胞“敌人”,绿色的就是经过改造、具备识别这些“敌人”能力的CAR-T细胞了——这些细胞,就是用来治疗肿瘤、杀灭癌细胞的“药”。

从图4右边的放大部分,可以清楚地看到一个绿色的CAR-T细胞在白色的癌细胞上逗留、撕扯了一会,白色的癌细胞就迅速地释放了蓝色的死亡信号,可谓“药到病除”。

而肿瘤小杀手CAR-T细胞,在得手以后,又迅速离开这个被歼灭的“敌人”,奔着下一个“敌人”去了。(详见《显微镜下看免疫细胞和癌细胞斗智斗勇 | 摸象记》)

CAR-T细胞的杀伤力很强吧?

正是因为这些小卫兵们的杀伤力真的很强,在给它们装备“敌人”识别器的时候,必须要非常非常小心,因为癌细胞毕竟是由好细胞变来的,如果识别器不是特别特别精准,T细胞小卫兵们也对着好细胞乱杀一气,杀敌八百自伤三千,那可就麻烦了……

目前,CAR-T疗法在部分血液瘤中取得了成功,已经获得FDA批准用于治疗儿童急性淋巴细胞白血病和成人的淋巴瘤。

CAR-T疗法能够顺利走向临床应用,其中有一个不能不提的关键点,就是当年这个疗法在临床试验阶段的首例成功——费城医院的Carl June医生治愈了Emily小姑娘。

由于她的复发性B-ALL符合CAR-T疗法临床实验的入组条件,Emily成为了第一个接受这种疗法的儿童,她的T细胞被医疗团队提取出来,经过改造之后,输回到她的体内。

刚开始还一切正常,但是,四天以后,Emily就开始发低烧,又过了一天,她开始发高烧,被送入ICU密切观察,又迅速地出现血压骤降和肺积水的症状,不得不上呼吸机采取机械通气[3]

Emily的身体状况急转直下,负责CAR-T疗法的医疗团队措手不及,通过紧急验血,发现在Emily血液中,有一个叫做白细胞介素6(interleukin 6, IL-6)的炎症因子,表达水平变得超级高,高达正常水平的1000倍,是一场相当惊人且致命的炎症因子风暴了[4]

由于T细胞并不产生白细胞介素6,医疗团队当初完全没有预料到这场天外飞仙的危局,可以说是毫无准备,Emily也一度命悬一线。

幸好,有一个主治医生Carl June,他的女儿患有类风湿关节炎,需要定期注射一种叫做tocilizumab(托珠单抗)的药——托珠单抗,是一个人源化单克隆抗体,通过靶向白细胞介素6在细胞表面的受体蛋白(IL-6R)来抑制这个炎症因子在细胞里引起的一系列活性,从而抑制相关的免疫反应,被FDA批准用于治疗活动性类风湿关节炎,后来又被批准用于多关节青少年特发性关节炎、系统性青少年特发性关节炎等免疫疾病——所以Carl June医生刚好知道有这么一种药能够抑制白细胞介素6的活性!

另一件幸运的事是当时他们医院里正好有托珠单抗,能立刻找来给Emily用上(否则就需要多等两天)。

据说Emily的症状几乎是立刻得到了缓解,血压和呼吸也逐渐恢复了正常——托珠单抗救了Emily的命,也救了CAR-T疗法——Emily从这场中活了下来,她的白血病被治好了,而CAR-T疗法旗开得胜、取得了成功!

随着Emily小姑娘的故事被媒体广泛报道,CAR-T疗法也走到聚光灯下。当年几家制药公司为了抢头筹,战得如火如荼,吃瓜群众看得好不热闹!后来是诺华的Kymriah抢先一步,于2017年8月成为首个获得FDA批准上市的CAR-T疗法。而Kite公司的Yescarta则紧随其后,于2017年10月获批。

到2021年五月,Emily小姑娘已经16岁了,无癌生活九年,有一个以自己名字命名的基金会,专门为肿瘤研究治疗募款[5]

CAR-T疗法为什么会引起可能致命的炎症因子风暴?

通过小鼠研究,科学家发现,可能是因为CAR-T细胞能够直接或间接地激活体内的巨噬细胞(另一类免疫细胞),巨噬细胞又导致了炎症因子的大量释放[6-8]

倘若不是Carl June他们及时找到托珠单抗、从炎症因子风暴中救回了Emily,CAR-T这个试验疗法,可能会要经历很多波折呢。

托珠单抗也在2017年8月,被FDA批准用于治疗CAR-T疗法引起的炎症因子风暴。

那么,CAR-T疗法究竟是怎么个做法呢?

哈佛医学院Dana-Farber癌症中心的CAR-T疗法,大概是这样的流程,仅供参考[9]

1、评估:患者要接受一系列测试和筛查,以确定CAR-T细胞疗法是否合适该患者。

2、采集T细胞:通过单采血液分离术采集患者自己的T细胞(从体内抽血,收集血液中的T细胞,剩余的血液重新输回患者体内)。

3、改造T细胞:把患者的T细胞送到实验室进行基因工程处理,给T细胞们装备上能特异性识别癌细胞的嵌合抗原受体(也就是简称CAR 的Chimeric Antigen Receptor)。

4、让改造后的T细胞进行扩增:在实验室中培养这些被改造好的CAR-T细胞,让它们扩增到数百万个。这个过程可能需要几个星期,然后,扩增出来的CAR-T细胞会被冷冻,并送往正在治疗患者的医院或中心。

5、调理疗法:患者可能会在接受CAR-T细胞之前接受化疗,来帮助免疫系统留出空间给即将输入的CAR-T细胞们。

6、CAR-T细胞输回患者体内:这是一个类似于输血的过程,是一次性的输液。之后患者可能会住院几周来监测疗效、身体状况和副作用。

7、恢复:恢复期大约是2-3个月,以评估疗效和副作用——在此期间需要重新住院治疗并发症的情况并不少见,因此医院要求患者在输入CAR-T细胞以后的30天内住在离医院不超过两小时车程的区域内,并且要有护理人员陪伴,以随时监测是否出现发烧、感染、神经系统疾病的征兆。

从CAR-T疗法的复杂程度,就能猜到它一定很昂贵,对操作人员、医疗环境的要求也非常高。

对那些无药可救的病人来说,确实有了通过CAR-T得以生存的机会。

曾经有人总结了多个CAR-T临床试验的结果,在369例治疗中,仅有79例复发,对于难治的复发白血病来说,这是很高的成功率了[10]

而那些经过CAR-T治疗后复发的病例,有很多都是因为癌细胞做出了自我调整,不再表达能被T细胞识别的特殊“敌人”信号,从而逃脱被消灭的命运,导致白血病卷土重来。

——癌细胞通过这种方式来产生对CAR-T的抗药性,与其他癌细胞对某些靶向药物产生抗药性的方式,就还蛮像的

还有少数的例子,是在患者的T细胞通过抽血被提取出去、在体外培养和改造的同时,有零星的白血病胚细胞也混在其中(哪怕只有一个)[10],和T细胞一起接受了改造,掩盖了表面的“敌人”信号,不会被CAR-T细胞识别,从而逃脱了攻击,再经过不断自我复制,从星星之火变成燎原。

所以,现在已经很严格了的CAR-T制造技术,还是需要不断改进,在体外培养改造的T细胞中要避免癌细胞的污染,以及避免随后可能会产生的抗药性。

通过对CAR-T疗法产生抗药性的病例,可以看出,能够被T细胞识别、把癌细胞判断成“敌人”并发动攻击的“敌人”信号,对于CAR-T疗法来说,实在是太重要了。

被改造的T细胞其实无法分析对手究竟是不是癌细胞,只能分得清有没有信号:有信号就干掉它,没信号就放开它。

设想一下,如果正常细胞也携带着这个信号分子,T细胞就会不分青红皂白地发动攻击,直至全军覆没、不死不休,从而带来很大的毒副作用。

因此,这个信号分子的特异性就非常关键。

但是由于癌细胞都是从正常细胞经过复杂的癌变过程才产生的,对于人体来说,癌细胞属于“自己”的一部分,而不是“敌人”,所以,实际上,想要找到仅仅存在于癌细胞表面、而不存在于正常细胞表面的“敌人”信号分子,其实是很难的

目前,CAR-T疗法在临床上取得的成功,大都是在由B细胞发展成的肿瘤中,比如B-ALL、B-cell non-Hodgkin lymphoma (NHL)、Diffuse large B-cell lymphoma(DLBL),以及B-ALL。这是因为,被现有技术改造过的T细胞,能特异地识别B细胞表面抗原CD19,从而把病人体内所有的B细胞,不管是癌还是正常,都判断成为“敌人”,一股脑儿全都消灭掉。

一个人,即使没有了正常的B细胞,还是可以活下去的,问题不大。

要是没有了正常的神经细胞、血管细胞、皮肤细胞……就比较痛苦了,这也是CAR-T在部分血液瘤里取得成功、但在实体瘤里尚未获得关键突破的原因之一

能否把CAR-T疗法的应用拓宽、用来对付实体瘤呢?这就还需要很多很多的研究工作了。

这几年,CAR-T疗法、免疫疗法的热度,都挺高的。

CAR-T疗法的成功,让越来越多人看到了免疫疗法的前景。而人体的免疫系统,又实在是博大精深,除了T细胞以外,还有其它种类的免疫细胞们,具有潜在的攻击能力,比如NK细胞、巨噬细胞等等。

这些领域,现在也都有很多人在研究利用它们来对付癌症,能好怎——能用吗?好用吗?怎么用?前景是光明的,道路是崎岖的,让我们拭目以待吧。

只是,大潮之下,难免泥沙俱起。

比如Nature曾经在2018年9月发表过的这篇文章[11],做的是热度正高的CAR-T/实体瘤问题,蹭热度蹭得确实好,不但发表在Nature上,还得到了Nature和NEJM的评论、推荐,一时风光不已。

结果很快就被发现大量重复使用数据,被撤稿了,变成一桩丑闻。

感谢科学界的自净作用。

不过,科学界的自净作用,常常也需要一定的时间才能发挥出来。在那之前,读文献需谨慎,看新闻要辨别。

参考文献

[1] Milo, I., Bedora-Faure, M., Garcia, Z., Thibaut, R., Périé, L., Shakhar, G., ... & Bousso, P. (2018). The immune system profoundly restricts intratumor genetic heterogeneity. Science immunology, 3(29).

[2] Cazaux, M., Grandjean, C. L., Lemaître, F., Garcia, Z., Beck, R. J., Milo, I., ... & Bousso, P. (2019). Single-cell imaging of CAR T cell activity in vivo reveals extensive functional and anatomical heterogeneity. Journal of Experimental Medicine, 216(5), 1038-1049.

[6] Rooney, C., & Sauer, T. (2018). Modeling cytokine release syndrome. Nature medicine, 24(6), 705-706.

[7] Giavridis, T., van der Stegen, S. J., Eyquem, J., Hamieh, M., Piersigilli, A., & Sadelain, M. (2018). CAR T cell–induced cytokine release syndrome is mediated by macrophages and abated by IL-1 blockade. Nature medicine, 24(6), 731-738.

[8] Norelli, M., Camisa, B., Barbiera, G., Falcone, L., Purevdorj, A., Genua, M., ... & Bondanza, A. (2018). Monocyte-derived IL-1 and IL-6 are differentially required for cytokine-release syndrome and neurotoxicity due to CAR T cells. Nature medicine, 24(6), 739-748.

[10] Ruella, M., Xu, J., Barrett, D. M., Fraietta, J. A., Reich, T. J., Ambrose, D. E., ... & Melenhorst, J. J. (2018). Induction of resistance to chimeric antigen receptor T cell therapy by transduction of a single leukemic B cell. Nature medicine, 24(10), 1499-1503.

[11] Samaha, H., Pignata, A., Fousek, K., Ren, J., Lam, F. W., Stossi, F., ... & Ahmed, N. (2018). A homing system targets therapeutic T cells to brain cancer. Nature, 561(7723), 331-337.

资料来源

[1] Milo, I., Bedora-Faure, M., Garcia, Z., Thibaut, R., Périé, L., Shakhar, G., ... & Bousso, P. (2018). The immune system profoundly restricts intratumor genetic heterogeneity. Science immunology, 3(29).

[3] https://www.ascopost.com/issues/january-25-2018/against-all-odds/

[4] https://www.thedailybeast.com/todays-aggressive-anti-cancer-therapies-wouldnt-exist-without-jesse-gelsinger

[5] https://emilywhiteheadfoundation.org/

[9] https://www.dana-farber.org/cellular-therapies-program/car-t-cell-therapy/faq-about-car-t-cell-therapy/

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